В данной статье речь пойдет о распространенных побочных эффектах иммунотерапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа: анти-CTLA-4 (ипилимумаб, тремелимумаб), анти-PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб, пролголимаб) и анти-PD-L1 (атезолизумаб, дурвалумаб, авелумаб).
Несмотря на перечисленные ниже разнообразные и порой очень серьезные побочные эффекты, стоит отметить, что иммунотерапия характеризуется значительно более легкой переносимостью в сравнении с полихимиотерапией для большинства пациентов. Более половины пациентов, которым я проводил иммунотерапию, не отмечали каких-либо заметных побочных эффектов.
Поскольку противоопухолевый эффект ингибиторов контрольных точек иммунного ответа связан с активацией противоопухолевого иммунитета, типичными и наиболее характерными осложнениями являются побочные эффекты, подобные аутоиммунным. То есть происходит активация иммунитета не только в отношении опухолевых клеток, но и в отношении органов и тканей пациента.
На фоне иммунотерапии встречаются аутоиммуноподобные реакции с поражением кожи, эндокринных желез, органов пищеварения, легких, нервной системы. Данные реакции могут возникать уже после первого введения препарата, однако в большинстве случаев заметные побочные эффекты развиваются после нескольких введений. Важно отметить, что описаны аутоиммунные реакции, возникшие через несколько месяцев и даже лет после окончания лечения. В ряде исследований показано, что развитие аутоиммуноподобных нежелательных явлений связано с большей эффективностью иммунотерапии и увеличением общей выживаемости пациентов. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0216954
Кожная токсичность. Жалобы на сыпь или зуд регистрируются у половины пациентов, получающих иммунотерапию. Наиболее частыми проявлениями кожной токсичности являются дерматитоподобные, розового или красноватого цвета высыпания, порой сливающиеся между собой. Кожная токсичность возникает, как правило, в первые недели лечения.
При легкой и умеренной сыпи проводят лечение местными средствами, содержащими кортикостероиды в сочетании с антигистаминными препаратами. При неэффективности лечения и прогрессировании кожной токсичности, иммунотерапию приостанавливают и кортикостероиды назначают системно.
Эндокринные иммуноопосредованные расстройства проявляются в виде нарушений функции щитовидной железы, гипофиза, надпочечников. Примерно в половине случаев функция пораженных эндокринных желез не восстанавливается. При развитии любых эндокринных нарушений необходима консультация эндокринолога.
Эндокринные побочные эффекты тяжелой степени возникают почти у 8% пациентов.
Наиболее часто встречается поражение щитовидной железы. Перед началом иммунотерапии, а также в процессе лечения необходим динамический контроль уровня ТТГ с периодичностью в 3-5 недель. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30184160/ В случае отклонения ТТГ от нормы, дополнительно оценивается уровень свободных Т3 и Т4. Наиболее частой формой поражения щитовидной железы является тиреоидит с развитием стойкого гипотиреоза, требующего назначения заместительной терапии.
Любое предсуществующее иммунотерапии заболевание щитовидной железы является фактором риска развития иммуноопосредованных побочных эффектов. Примерно у каждого четвертого пациента происходит спонтанное исчезновение побочных реакций, однако в остальных случаях требуется дополнительное медикаментозное лечение. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31542865/
Развитие тяжелых нарушений функции щитовидной железы требует отмены иммунотерапии.
Однако в целом, нарушения функции щитовидной железы, ассоциированные с иммунотерапией, хорошо поддаются лечению или компенсируются с помощью заместительной терапии https://almclinmed.ru/jour/article/view/1689/1494/ru_RU
Гипофизит возникает чаще всего на фоне комбинированной анти-CTLA-4 и анти-PD-1 терапии. Частота возникновения данного осложнения при комбинированной иммунотерапии может достигать 6,4%. Гипофизит проявляется снижением уровня пролактина, АКТГ, ТТГ, а также фолликулостимулирующего, лютеинизирующего гормона, гормона роста. Клиническими проявлениями являются головная боль, слабость, снижение артериального давления, аменорея, импотенция.
Наиболее тяжелое нежелательное явление со стороны эндокринной системы – первичная недостаточность коры надпочечников. Она наблюдается у 0,7% пациентов. Клиническими проявлениями являются падение артериального давления с развитием шока. Лабораторные признаки – гипокалиемия, гипонатриемия, гипогликемия, повышение АКТГ, снижение уровня кортизола. Для коррекции первичной надпочечниковой недостаточности проводится заместительная гормонотерапия.
Расстройства пищеварительной системы обычно возникают через несколько недель после начала лечения. Наиболее частыми проявлениями являются диарея и колит. Колит проявляется болью в животе, тошнотой, рвотой, повышением температуры тела. При появлении диареи и колита в первую очередь необходимо исключить кишечную инфекцию. При диарее более 4 раз в сутки при наличии боли в животе, иммунотерапию временно приостанавливают, и назначают терапию кортикостероидами. При тяжелой диарее (более 7 раз в сутки) иммунотерапию прекращают.
Гепатит на фоне иммунотерапии возникает у 5-10% пациентов. Протекает чаще всего бессимптомно, проявляется повышением уровня АСТ, АЛТ и общего билирубина, поэтому контроль данных показателей важен перед каждым введением ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. При повышении уровня АСТ/АЛТ более чем в 5 раз и повышении уровня билирубина более чем в 3 раза, иммунотерапию прекращают и назначают терапию кортикостероидами.
Дыхательные расстройства. Основным легочным осложнением иммунотерапии является пневмонит, который диагностируется у 5% пациентов. Клинические проявления могут отсутствовать. Типичными симптомами пневмонита являются одышка, кашель, снижение переносимости физической нагрузки. Стандартом диагностики пневмонита является компьютерная томография легких. При появлении умеренных и выраженных симптомов пневмонита иммунотерапию приостанавливают и назначают кортикостероиды.
Ревматологические расстройства. Примерно у 15% пациентов появляются жалобы на боль в суставах. Воспаление суставов (артрит) диагностируют у 1-7% пациентов в зависимости от схемы иммунотерапии. При наличии выраженных болей показана консультация ревматолога.
Неврологические нарушения. Неврологическая токсичность встречается менее чем у 5% пациентов, наиболее распространенным симптомом является головная боль.
Общие реакции: слабость и повышение температуры тела. В зависимости от препаратов, общая слабость и повышение температуры тела встречается у 10-25% пациентов. Данные реакции обычно протекают легко, не требуют специфического лечения и отмены иммунотерапии.
Также Вам может быть интересно:
