Нацеливание и снижение метилирования ключевой мРНК способствует миграции макрофагов в головной мозг и может уменьшить когнитивные симптомы болезни Альцгеймера. Согласно новому исследованию, опубликованному в научном журнале PLOS Biology Руи Чжаном (Rui Zhang) из Медицинского университета ВВС (Air Force Medical University) в Китае, снижение метилирования ключевой матричной РНК может способствовать миграции макрофагов в мозг и ослабить симптомы болезни Альцгеймера на мышиной модели.
Новизна исследования
Результаты освещают ещё один путь проникновения периферических иммунных клеток в головной мозг и могут стать новой мишенью для лечения болезни Альцгеймера.
Предполагаемым триггером развития болезни Альцгеймера является накопление в головном мозге белковых внеклеточных бета-амилоидных бляшек. Высокий уровень бета-амилоида у мышей приводит к нейродегенерации и когнитивным нарушениям, напоминающим болезнь Альцгеймера у человека, а снижение уровня бета-амилоида является основной целью разработки новых методов лечения.
Одним из потенциальных путей избавления от бета-амилоида является миграция миелоидных клеток крови в мозг и их созревание в макрофаги, которые вместе с резидентной микроглией могут поглощать бета-амилоид. Эта миграция является сложным состоянием, контролируемым множеством взаимодействующих игроков, но потенциально важным является метилирование матричной РНК в миелоидных клетках.
Наиболее распространенный тип метилирования мРНК, называемый m6A, осуществляется ферментом METTL3, поэтому авторы исследования сначала задались вопросом, влияет ли дефицит METTL3 в миелоидных клетках на когнитивные функции в модели мышей с болезнью Альцгеймера.
Ученые обнаружили, что это так: мыши показали лучшие результаты в различных когнитивных тестах, эффект, который можно было подавить, когда они блокировали миграцию миелоидных клеток в мозг.
Как снижение метилирования мРНК способствует миграции миелоидных клеток?
Авторы исследования объяснили сложный механизм. Путем анализа паттернов экспрессии мРНК и других методов исследователи показали, что истощение METTL3 снижает активность ключевого белка-считывателя m6A, который распознает m6A-модифицированные мРНК и способствует их превращению в белок.
Это привело к снижению уровня другого белка и ингибировало выработку еще одного белка, называемого ATAT1. Потеря ATAT1 уменьшала присоединение ацетильных групп к микротрубочкам, и это снижение, в свою очередь, способствовало миграции миелоидных клеток в мозг с последующим созреванием в макрофаги, увеличением клиренса бета-амилоида и улучшением когнитивных функций у мышей.
«Наши результаты показывают, что модификации m6A являются потенциальными мишенями для лечения болезни Альцгеймера», — заключили авторы исследования, отметив при этом, что многое в отношении этого пути при болезни Альцгеймера еще предстоит изучить. Поскольку метилирование мРНК оказывает фундаментальное влияние на широкий спектр нижестоящих мишеней, эффективная разработка лекарственных препаратов на этом пути может потребовать дальнейшего продвижения вниз по течению, чтобы избежать нежелательных эффектов.