О редком генетическом заболевании и экспериментальных работах по реставрации мутаций поврежденных гемопоэтических стволовых клеток – расскажем в нашей статье.
Болезнь Штрюмпеля или наследственные спастические параплегии (НСП), реже синдром Штрюмпеля-Лорена – группа дегенеративных заболеваний нервной системы, которые проявляются прогрессирующим повышением мышечного тонуса, слабостью ног и затруднением ходьбы.
Важной отличительной чертой данного заболевания является спастическая походка: человек передвигается мелкими шагами, с трудом отрывает ноги от пола, при совершении шага описывает полукруг ногой.
Слово «параплегия» (плегия, а она же – паралич) означает, что у человека парализует обе конечности.
В настоящее время НСП это большая группа наследственных заболеваний с общим механизмом – поражением путей передачи нервных импульсов.
В основе болезни лежат мутации в некоторых генах, которые вызывают замену нервных волокон спинномозговых столбов в области поясницы на глиальные клетки. Это приводит к уменьшению числа нервных клеток и нарушению проводимости.
На сегодняшний день известно более 100 генов, дефекты в которых могут привести к развитию НСП. Мутации в одном и том же гене могут приводить к развитию как неосложненной, так и осложненной формы болезни.
Предполагается, что именно нарушения аксонального и внутриклеточного транспорта являются общим механизмом, объединяющим разнообразные уникальные звенья патогенеза развития наследственной параплегии.
НСП относятся к редким (орфанным) заболеваниям, а данные об их распространенности варьируются, но в целом считается, что распространенность составляет 3,8 случаев на 100 000 человек.
Первое описание
Впервые на наследственную природу некоторых форм параплегий в 1883 году указал немецкий невролог Адольф фон Штрюмпель, описав случаи наследственного заболевания у пациентов, для которого были характерны прогрессирующая слабость и спастичность в мышцах ног с негрубыми нарушениями вибрационной чувствительности и расстройством функции мочевого пузыря.
В 1888 году французский невролог Морис Лорен провел подробное клинико-анатомическое исследование заболевания, и это расстройство получило новый синоним – «синдром Штрюмпеля-Лорена».
В то время только подозревали о наследственном/семейном характере болезни. Подтверждение генетических дефектов (мутации в генах ответственных за нормальное развитие нервной ткани) стало возможным благодаря развитию молекулярной генетики[1].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Возраст манифестации клинических проявлений болезни Штрюмпеля чрезвычайно разнообразен – от первого года жизни до 80 лет.
Для пациентов с ранним началом заболевания первыми симптомами являются задержка формирования самостоятельной ходьбы и тенденция к хождению на цыпочках. При более позднем начале первым симптомом болезни являются нарушения походки и частые падения. Пациенты могут жаловаться на потерю баланса при ходьбе (плохо ощущают опору стоп на поверхности).
Для всех пациентов, по определению, характерно повышение мышечного тонуса в ногах. На ранних стадиях заболевания спастичность заметна только во время ходьбы и исчезает в покое, затем она становится постоянным симптомом. Повышение мышечного тонуса доминирует в приводящих мышцах бедер, задних мышцах бедра и в камбаловидных мышцах.
Двигательные нарушения часто носят асимметричный характер, что не должно вызывать сомнения в диагнозе. Например, пациенты часто говорят о «плохой ноге». Асимметричный характер нарушений может сохраняться в течение всей болезни.
Мышечная слабость появляется позже, чем спастичность: при рецессивных формах – через несколько лет, при доминантных – через много лет. Характерна гиперрефлексия в нижних конечностях, возможны клонусы стоп. В том, что касается сенсорных нарушений, наблюдается небольшое снижение вибрационной чувствительности в нижних конечностях. Пациенты могут жаловаться на парестезии с локализацией ниже колена. Более значительные сенсорные нарушения характерны для «сложных» спастических параплегий с периферическими нейропатиями. Возможны крампи (приступообразные боли по типу кратковременных судорог в икроножных мышцах).
Атрофии мышц нижних конечностей часто носят вторичный негрубый характер и связаны с постепенно развивающейся иммобилизацией.
Для некоторых спастических параплегий (SPG10 и SPG17) характерны атрофии мышц рук. Мышечный тонус в руках физиологический, глубокие сухожильные рефлексы в руках могут быть оживлены, но в меньшей степени, чем в ногах. Нарушения функции мочевого пузыря чаще встречаются у пожилых пациентов (преимущественно женщин) на далеко зашедших стадиях заболевания. Но при SPG19 недержание мочи характерно для пациентов раннего возраста и в самом начале заболевания.
При «сложной» спастической параплегии присоединяются другие симптомы со стороны нервной системы. Интеллектуальная недостаточность может быть разной степени выраженности в зависимости от конкретного заболевания. Иногда умственная отсталость присутствует у пациента до появления спастики и двигательных нарушений – ребенок может отставать в развитии или иметь трудности обучения в школе. Интеллектуальная недостаточность может усугубляться до тяжелой деменции. Иногда развивается эпилепсия, снижается острота зрения и слуха.
КЛАССИФИКАЦИЯ НСП
Существуют два основных принципа классификации:
1) в соответствии с типом наследования заболевания:
- аутосомно-доминантный (передается через дефектный ген от одного из родителей), встречается в 55% случаев от общего числа пациентов с НСП;
- аутосомно-рецессивный (через дефектный ген от каждого родителя), встречается в 45%;
- сцепленный с хромосомой Х (в этом случае болезнь передается только лицам мужского пола);
При формулировании диагноза спастической параплегии указывают символ гена заболевания, в англоязычной традиции он обозначается как SPG (сокр. от английского «spastic paraplegia gene» – ген спастической параплегии), затем добавляется цифра, указывающая на пораженный хромосомный локус. Цифра обозначает хронологический порядок описания локуса; так, локус SPG1 был описан первым[2].
2) клинический принцип:
- «чистые» («простые», неосложненные) формы НСП: при данной форме заболевания спастическая параплегия является доминирующим симптомом, но не единственным);
- «сложные» (осложненные) формы (сложные неврологические фенотипы с вовлечением других составляющих нервной системы): при «сложных» формах наряду со спастической параплегией наблюдаются умственная отсталость и деменция, снижение остроты слуха, дегенерация сетчатки и атрофия дисков зрительного нерва, эпилепсия, церебеллярная атаксия, периферические нейропатии (не превышает 10% от общего числа заболеваний НСП).
ЛЕЧЕНИЕ СПАСТИЧЕСКИХ ПАРАПЛЕГИЙ
Не существует специфического лечения, которое могло бы предотвратить развитие или замедлить прогрессирование спастических параплегий. Лечение носит симптоматический характер. В настоящее время имеется много препаратов, способных реально повлиять на уменьшение спастичности. Они могут улучшить возможность пациента стоять, сидеть, ходить, а также поддерживать адекватную позу. За счет уменьшения спастичности мышц гортани и языка улучшаются функции речи и общения.
Наряду с разными антиспастическими препаратами используются методики лечебной физкультуры, основные цели которой:
- поддержать имеющийся уровень двигательной активности и мышечной силы,
- минимизировать атрофию мышц,
- профилактировать развитие крампи.
Диагностика болезни Штрюмпеля проводится врачом неврологом на основании осмотра пациента и наличия характерных неврологических симптомов.
Диагноз в основном клинический и основывается на наличии клинических проявлений болезни: скованность в мышцах ног, тяжесть и судороги, затруднения при ходьбе, невозможность ходьбы на пятках.
Для установления диагноза проводят исследование тонуса мышц, оценивают проявление глубоких и поверхностных/кожных рефлексов, наличие патологических рефлексов. Проводят исследование походки, позы, объема возможных движений, наличие мышечной атрофии.
Подтверждение наследственной природы заболевания проводится методами молекулярно-генетического анализа – секвенирование экзома (метод выявления мутаций, делеций, вставок, инверсий в ДНК), разновидности полимеразной цепной реакции/ПЦР (мультиплексная лигазная цепная реакция - MLPA).
НАДЕЖДА НА ТЕХНОЛОГИИ ГЕНОМНОГО РЕДАКТИРОВАНИЯ
Болезнь Штрюмпеля – это заболевание, передающееся из поколения в поколение или через поколение, обусловленное генными или хромосомными мутациями.
При хромосомных мутациях в одних случаях различают нарушение числа хромосом (удвоение, утроение, отсутствие) или имеет место нарушение структуры хромосомы (делеции, инверсии, транслокации, дупликации). При генных мутациях изменения наблюдаются соответственно в генах на определенных участках хромосом.
Неврологическая симптоматика может быть представлена классическими развернутыми формами, разнообразными атипичными проявлениями и «стертыми» клиническими симптомами. При изучении распространенности и исходов тяжелых прогрессирующих форм заболевания было показано, что до определенного времени эти пациенты являются достаточно компенсированными и абсолютно здоровыми людьми и болезнь у них дебютирует в самые разные периоды их жизни.
Человек узнает о болезни только тогда, когда она начинает прогрессировать. В большинстве случаев, формируется лавинообразное нарастание дегенеративно-атрофических процессов в различных участках центральной нервной системы, приводящих к глубокому парезу (снижению силы мышц) нижних конечностей.
В ряде случаев, декомпенсация приводит к глубокой инвалидизации из-за аутоиммунных нарушений. В большинстве случаев осложнения, угрожающие жизни пациента обусловлены в первую очередь формированием геномно-протеомных структурных нарушений (делеции, инверсии, транслокации, дупликации) в гемопоэтических стволовых клетках (ГСК) как следствие повреждений и разрывов ДНК в них.
Таким образом, появление дополнительных мутаций генов приводит к глубокой инвалидности, деменции или летальному исходу в результате аутоиммунного воспаления, дегенерации нервной ткани или канцерогенного перерождения тканей пациента с данным наследственным заболеванием.
Поскольку на сегодняшний день отсутствуют эффективные методы лечения прогрессирования наследственных спастических параплегий и существующей возможностью повторных случаев в последующих поколениях, основные надежды при лечении возлагаются в будущем на технологии геномного редактирования.
Но что делать сегодня если заболевание неуклонно прогрессирует? Можно ли его остановить? Ответом на эти вопросы могут стать экспериментальные работы по реставрации смертельных мутаций поврежденных ГСК с использованием природоподобной технологии гомологичной рекомбинации (равнозначной замены) мутантных участков ГСК на двухцепочечную ДНК (дцДНК) здорового донора.
Путем лейкоцитофереза собираются собственные мононуклеарные клетки и ГСК пациента с болезнью Штрюмпеля, инкубируют их с дцДНК здорового донора. Часть этих реставрированных ГСК и МНК периферической крови применяется для реинфузии этих реставрированных клеток в кровь, а другую часть используется для реставрации поврежденных нервных клеток мозга путем интратекальных введений этих клеток в спинно-мозговой канал.
Технология не позволяет вылечить любую генетическую болезнь человека, особенно такую сложную как болезнь Штрюмпеля, но она дает реальный шанс остановить прогрессирование наследственной нервной болезни за счет природоподобного молекулярного механизма гомологичной рекомбинации мутантных и поврежденных кусков ДНК ГСК и МНК на дцДНК здорового донора и в ряде случаев стабилизировать молекулярно-биологическую структуру неустойчивого генома нейронов, блокировать функционирование клонального кроветворения у пациента, а также компенсировать неврологическое и соматическое состояние.
Приглашаем Вас присоединиться к нашему каналу в Telegram.