Для женщин, с повышенным риском развития рака молочной железы, согласны с рекомендациями Национальной онкологической сети (NCCN), Американского общества клинической онкологии (ASCO), а также АОР и RUSSCO предлагается эндокринная терапия (тамоксифен, ралоксифен, анастрозол или экземестан) для профилактики рака молочной железы https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19470930/ , Американская рабочая группа по профилактике заболеваний (US Preventive Services Task Force, USPSTF) представила рекомендации по медикаментозной первичной профилактике заболеваемости раком молочной железы (РМЖ). www.uspreventiveservicestaskforce.org.
Группы женщин высокого риска РМЖ, которые могут нуждаться в гормонопрофилактике:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17470740/
1. Носители мутаций генов предрасположенности к РМЖ BRACA1 и 2;
2. Женщины, у которых родственники первой степени родства болели РМЖ (часть из них могут быть носителями мутаций генов BRACA1 и 2);
3. Женщины 35+ лет с одним из следующих моментов в анамнезе:
· история облучения грудной клетки, проведенной в возрасте до 30 лет (по поводу другого рака, например, Лимфомы Ходжкина);
· лобулярная карцинома in situ (DCIS);
· атипическая гиперплазия;
· ≥1,7% пятилетний риск развития РМЖ.
Национальный институт рака (США) для определения индивидуального 5-летнего риска заболеваемости инвазивным РМЖ применяет модель Гейла. Она учитывает следующие факторы риска: возраст, расу, возраст начала менархе, возраст на момент рождения первого ребенка, персональную историю неинвазивного РМЖ, количество родственников 1-й степени родства, болевших РМЖ, и факт проведения биопсии молочной железы. Основываясь на этой модели, с помощью онлайн-калькулятора можно подсчитать 5-летнюю вероятность развития РМЖ. Если врач определил, что прогнозируемая 5-летняя вероятность заболевания РМЖ у женщины ≥3,0%, то на следующем этапе он должен определить потенциальную выгоду назначения тамоксифена или ралоксифена, которая должна превысить потенциальные риски развития осложнений. В дополнение к клинической оценке онколог может воспользоваться таблицей риск/благополучие. Для корректной работы вышеуказанной модели не рекомендуется включать в оценку женщин с историей РМЖ, получавших лучевую терапию на область передней грудной клетки, и при наличии истории, не позволяющей исключить носительстве мутаций генов BRCA1 или BRCA2 в семье.
Решая вопрос о назначении гормонопрофилактики РМЖ, следует помнить, что большинство женщин, даже отнесенных в группу «высокого риска» развития заболевания, никогда не заболеют РМЖ и, наоборот, большинство женщин, заболевших РМЖ, не будут отнесены в группу «высокого риска».
Что можно предложить женщинам с повышенным риском развития РМЖ?
В нашем распоряжении имеются 3 различных подхода:
1. Наблюдение;
2. Выполнение профилактической двухсторонней мастэктомии;
3. Гормонопрофилактика.
В целом, соотношение риска и пользы для первичной профилактики тамоксифеном будет более благоприятным для молодых женщин, у которой нет матки, и для тех, кто подвержен наибольшему риску развития рака молочной железы.
Когда в 1992 году при лечении РМЖ тамоксифеном было обнаружено снижение контралатеральной заболеваемости раком молочной железы после введения тамоксифена для адъювантной терапии привело к концепции, что препарат может играть роль в профилактике рака молочной железы. Чтобы проверить эту гипотезу, NSABP инициировали исследование по профилактике рака молочной железы (P-1).
Женщины (N=13388) с повышенным риском развития РМЖ, которые:
1) были 60+ лет,
2) были 35-59 лет с 5-летним прогнозируемым риском рака молочной железы не менее 1,66% (Модель Гейла),
3) уже имели в анамнезе лобулярную карциному in situ;
случайным образом рандомизированы на группу плацебо (n=6707) или тамоксифен (n=6681) в течение 5 лет.
Результаты: тамоксифен снизил риск инвазивного рака молочной железы на 49% (P<0.00001), в течение 69 месяцев наблюдения 43,4 vs 22,0 на 1000 женщин в группах плацебо и тамоксифена соответственно.
Снижение риска наблюдалось у женщин в возрасте 49 лет и младше (44%), 50-59 лет (51%) и 60 лет и старше (55%); риск также был снижен у женщин с анамнезом лобулярной карциномы in situ (56%) или атипичной гиперплазии (86%) и у тех, кто имеел прогнозируемый 5-летний риск в анамнезе.
Тамоксифен снизил риск неинвазивного рака молочной железы на 50% (P<0.002). Тамоксифен снизил заболеваемость гормоно-положительных опухолей на 69%, но не было замечено никакой разницы в возникновении гормоно-отрицательных опухолей. Использование тамоксифена не изменило количество сердечно-сосудистых изменений (ИБС); однако наблюдалось снижение переломов шейки бедра и позвоночника.
Частота рака эндометрия была выше в группе тамоксифена (коэффициент риска 2,53; 95% ДИ 1,35-4,97); этот повышенный риск наблюдался преимущественно у женщин в возрасте 50+ лет. Все виды рака эндометрия в группе тамоксифена были I стадией (локализованное заболевание); в этой группе не было смертей от рака эндометрия. В группе тамоксифена не наблюдалось рака печени или увеличения опухоли толстой кишки, прямой кишки, яичников или других опухолей. Показатели инсульта, легочной эмболии и тромбоза глубоких вен были немного повышены в группе тамоксифена; эти события чаще происходили у женщин в возрасте 50 лет и старше.
Строгое наблюдение за женщинами с повышенным риском РМЖ позволяет диагностировать РМЖ на ранних стадиях.
В группу наблюдения в исследовании NSABP P-1 было включено 6707 женщин с повышенным риском развития РМЖ, они находились под усиленным наблюдением (осмотр молочных желез каждые 6 месяцев и маммография/УЗИ ежегодно) и получали плацебо.
В группе наблюдения (без тамоксифена) у 175 женщин был диагностирован РМЖ, из них опухоли менее 2 см (Т1) составили 75%, а метастазы в подмышечные лимфоузлы отсутствовали у 66% больных.
Важным отличием исследования Р-1 от ранее опубликованных было отсутствие в группе наблюдения увеличения частоты депрессий и снижения качества жизни по сравнению с группой, получавшей тамоксифен.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9747868/
Результаты ретроспективного анализа 635 профилактических мастэктомий у женщин с повышенным риском РМЖ (наличие РМЖ у родственников первой степени родства) по данным Клиники Мэйо. Для сравнения определяли ожидаемую частоту возникновения РМЖ у оперированных женщин по модели Гейла или на основании частоты возникновения РМЖ у не оперированных сестер. Показано, что подкожная мастэктомия уменьшает риск развития РМЖ на 90-94% и риск смерти от РМЖ на 81-94%. Интересно, что у 7 из 635 прооперированных женщин возник РМЖ в зоне грудной клетки или оставленной ареоле через 2-25 лет после операции. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9887158/
Общий подход к выбору лекарственного агента (тамоксифен/ралоксифен/ингибитор ароматазы) основан на том, находится ли женщина в менопаузе и на профиле токсичности препарата.
Хотя мастэктомия является вариантом профилактики рака молочной железы, она рекомендуется только женщинам с генетической мутацией, убедительным семейным анамнезом или, возможно, с предыдущим облучением грудной клетки в возрасте <30 лет.
https://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/JCO.19.01472
Для тех, у кого есть мутации гена предрасположенности к раку молочной железы 1 (BRСΑ1) и 2 (ΒRСΑ2), которые не проходят мастэктомию, ограниченные ретроспективные данные свидетельствуют о пользе тамоксифена. Исследования https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16331614/показали, что тамоксифен снижает не только заболеваемость РМЖ в целом, но и снижает заболеваемость вторым раком (конечно, речь идет о гормонозависимых процессах).
Нет данных об использовании селективных модуляторов эстрогенных рецепторов (SЕRМ), или ингибиторов ароматазы (ИА) для профилактики рака молочной железы у мужчин.
ЖЕНЩИНЫ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ
USPSTF и Американское общество клинической онкологии (ASCO) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31479144/ поддерживают проведение эндокринной терапии женщинам с высоким риском развития рака молочной железы. Для женщин в постменопаузе с повышенным риском развития рака молочной железы предлагается эндокринная терапия для профилактики лечением, проводимым в общей сложности в течение 5 лет. Как ЅERM (тамоксифен), так и ИА (анастрозол), по-видимому, являются разумными вариантами.
Выбор агента у женщин в постменопаузе должен быть индивидуализирован на основе их сравнительных профилей риска и предпочтений пациентов.
● Для женщин с нормальной минеральной плотностью костной ткани подходят либо SERM, либо ИА в зависимости от предпочтений пациента в отношении профилей токсичности. ЅERМ и ИА напрямую не сравнивались, но косвенные сравнения свидетельствуют о незначительном улучшении результатов с ИА и потенциально лучшем соотношении риска и выгоды у пожилых пациентов. Базовый риск тромбоэмболии, катаракты и рака матки увеличивается с возрастом у всех. Таким образом, для пожилых женщин (>60 лет), особенно для тех, у кого матка не удалена, ИА может быть более правильным назначением по сравнению с тамоксифеном. Тем не менее, тамоксифен является приемлемой альтернативой для тех, кто хочет избежать рисков ИА (например, артралгии, остеопороза). Стоит особенно тщательно контролировать минеральную плотность костной ткани у пациентов, проходящих лечение ИА, например, бисфосфонатами раз в 6 месяцев.
● Для женщин в постменопаузе с исходной остеопенией/остеопорозом лучше проводить профилактику тамоксифеном, а не ИА. Тем не менее, некоторые женщины, которые предпочли бы избежать рисков от приема тамоксифена (например, тромбоэмболии и рака эндометрия, что безусловно редкая редкость), могут разумно выбрать вместо этого ИА, с соответствующим лечением потери плотности костной ткани.
● Для женщин в постменопаузе, которые не являются кандидатами на SΕRΜ – ИА.
● И анастразол, и экземестан сопоставимо эффективны. Летрозол не исследовался.
● При использовании SΕRМ прекрасный выбор - ралоксифен, если пациенты больше обеспокоены раком матки и тромбоэмболическими рисками, чем риском рака молочной железы. Напротив, для женщин, которые больше обеспокоены профилактикой рака молочной железы или у них была гистерэктомия, идеально подойдет такоксифен.
SERMы - тамоксифен, и ралоксифен являются разумными вариантами профилактики для женщин с повышенным риском рака молочной железы. При введении для профилактики в испытаниях лечение, как правило, проводилось в течение 5 лет. Продолжительность лечения может варьироваться. Ралоксифен является менее мощным ЅΕRМ, чем тамоксифен, но с меньшим риском осложнений.
Тамоксифен
В нормальных и опухолевых клетках молочной железы тамоксифен блокирует эффекты эндогенного эстрогена. Но производит эстрогено-подобные эффекты в матке, костях, печени и системе кроветворения, именно этим и обусловлены, например, его негативные влияния на матку, но положительные влияния на костную ткань. Помимо того, что он является вариантом лечения положительного рака молочной железы с гормональными рецепторами, он одобрен для использования в качестве профилактики у женщин, которые считаются подверженными высокому риску рака молочной железы.
Преимущества тамоксифена были обобщены с использованием данных четырех испытаний в метаанализе USPSTF 2013 года, обновленном в 2019 году. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2749220
В исследованиях, в которых были включены женщины в пре- и постменопаузе, по сравнению с плацебо, трех-пятилетний курс тамοксифену привел к:
● Снижению риска инвазивного рака молочной железы (7 случаев у 1000 женщин в течение 5 лет; коэффициент риска [RR] 0,69, 95% ДИ 0,59-0,84). Это было снижение риска положительного по эстрогенновым рецепторнам рака молочной железы, но не влияло на появление эстроген-негативного РМЖ.
● Значительное снижение переломов (3 случая у 1000 женщин; RR 0,66, 95% ДИ 0,45-0,98).
● Нет разницы в смертности от рака молочной железы или от всех причин.
● Анализ подмножеств отдельных испытаний показал пользу как у женщин в пре-, так и в постменопаузе.
Долгосрочные данные, доступные в некоторых из этих испытаний, показали, что польза от терапии выходит за рамки курса лечения. Например, в IBIS-I польза от тамоксифена была довольно постоянной с течением времени и продлилась не менее 10 лет (т.е. на пять лет после завершения лечения). https://academic.oup.com/jnci/article-abstract/99/4/272/2522225?redirectedFrom=fulltext&login=false
Моделирование исследования, включающее данные о риске позднего рецидива при положительном раке молочной железы с эстрогенными рецепторами, показало, что пожизненное снижение абсолютного риска, связанного с пятилетним курсом тамоксифена и рентгенографическим скринингом, составило 95 инвазивных видов рака молочной железы и 42 случаями смерти от рака молочной железы на 1000 женщин высокого риска (определяется как ≥3% пятилетнего развития РМЖ) по сравнению с аналогичными пациентами, которые не проходили химиопрофилактику или скрининг.
https://ascopubs.org/doi/pdfdirect/10.1200/JCO.22.01342
Хотя преимущества тамоксифена в настоящее время хорошо установлены, лечение также связано с несколькими рисками:
● Увеличение заболеваемости тромбоэмболическими событиями (5 случаев у 1000 женщин с пятилетним курсом гормонопрофилактики). Следует отметить, что риск тромбоэмболических событий, связанных с тамоксифеном, не связан с наличием мутаций, способствующих свертыванию крови, включая фактор V Лейдена или протромбин G20210A.
https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/0003-4819-158-8-201304160-00005
● Увеличенная заболеваемость раком эндометрия (4 случая у 1000 женщин)
В одном из испытаний, оценивающих тамоксифен по сравнению с плацебо, IBIS-I, риск рака эндометрия был повышен при тамоксифен в первые пять лет лечения [OR] 3,76, 95% ДИ 1,20-15,56, но не через пять лет (OR 0,64 с 5-10-летним наблюдением, 95% ДИ 0,21-1,80). https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4772450/
Риски тромбоэмболических событий и рака эндометрия при тамоксифене связаны с возрастом и увеличиваются с возрастом. https://academic.oup.com/jnci/article-abstract/91/21/1829/2609231?redirectedFrom=fulltext&login=false
Хотя риски этих побочных эффектов тамоксифена повышены по сравнению с плацебо, важно отметить, что общая частота побочных эффектов незначительна. Кроме того, в двух исследованиях были рассмотрены вопросы качества жизни (QOL) у женщин, включенных в плацебо-контролируемые испытания тамоксифена для профилактики рака молочной железы. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11283119/
По сравнению с женщинами, получающими плацебо, использование тамоксифена не было связано с депрессией, тревогой, основных психосоциальных результатах или общем качестве жизни.
Доза и продолжительность — стандартная доза тамоскифена составляет 20 мг перорально в день в течение пяти лет, хотя стратегии снижения доз и продолжительность в течение трех лет были изучены у пациентов с внутриэпителиальной неоплазией (атипичная гиперплазия протоков, лобулярная карцинома in situ [LCIS] и протоковая карцинома in situ [DCIS]). Хотя мы продолжаем предлагать суточную дозу 20 мг в течение пяти лет с учетом большего количества данных и более длительного наблюдения, 5 мг в день является разумной альтернативой для тех, кто не переносит более высокую дозу, несмотря на меры по борьбе с побочными эффектами, и в противном случае прекратил бы лечение. Учитывая, что таблетки по 5 мг не доступны в продаже, использование 10 мг через день является разумным из-за длительного периода полураспада тамоксифена. Для защиты от РМЖ желательно пройти пятилетний курс.
В исследовании, в котором приняли участие 500 женщин с внутриэпителиальной неоплазией, пациенты, которые были случайным образом назначены на три года тамоксифена по 5 мг в день, имели в половину меньше опухолевых событий (DCIS или инвазивного рака), чем на плацебо со средним наблюдением в пять лет (коэффициент опасности [HR] 0,48, 95% ДИ 0,26-0,92). https://www.uptodate.com/contents/selective-estrogen-receptor-modulators-and-aromatase-inhibitors-for-breast-cancer-prevention/abstract-text/10561339/pubmed
При более длительном наблюдении медианы 9,7 лет было 25 опухолевых событий на тамоксифене и 41 с плацебо (HR 0,58, 95% ДИ 0,35-0,95). https://www.uptodate.com/contents/selective-estrogen-receptor-modulators-and-aromatase-inhibitors-for-breast-cancer-prevention/abstract-text/36917758/pubmed
Также была тенденция к большему защитному эффекту у пациентов в постменопаузе по сравнению с пременопаузой, хотя это не достигло статистической значимости [23,24].
Единственной разницей в побочных эффектах 2х групп была большая частота приливов в группе тамоксифена.
Хотя дозы 5 и 20 мг никогда не сравнивались напрямую, относительное снижение инвазивного рака для полного дозе тамоксифена по сравнению с плацебо в ΝЅAΒP-1 было сопоставимым (коэффициент риска 0,57).
Большинство (70%) пациентов в этом исследовании имели DCIS.
Ралоксифен является еще одним вариантом для женщин в постменопаузе. Оноказывает эстроген-подобное действие на кости и липиды, но антиэстрогеновое влияние - на грудь и матку (в этом их отличие с тамоксифеном). Кроме того, кроме средства для профилактики рака молочной железы, он одобрен такде для лечения постменопаузального остеопороза.
Тамоксифен vs ралоксифен — исследование STAR напрямую сравнивало эти два SERM. Τамоксифен был более эффективным в профилактике инвазивного рака молочной железы (RR 1,24, 95% CI 1,05-1,47), чем ралоксифен.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20404000/
Хотя оба они увеличили риск тромбоэмболических событий по сравнению с плацебо (примерно на 7-9 событий на 1000 женщин в течение пяти лет), риск был выше в группе тамоксифена (примерно на 5 случаев на 1000 женщин). Кроме того, тамοксифен привел к повышению риска катаракты и рака эндометрия (особенно у женщин в возрасте 50+ лет).
Эти данные показывают, что оба ЅERМѕ являются эффективными средствами в качестве химиопрофилактики среди женщин с более высоким риском рака молочной железы.
Ингибиторы ароматазы подавляют уровень эстрогена в плазме путем ингибирования фермента ароматазы, который отвечает за периферическое преобразование андрогенов в эстрогены. Из ИА только анастрозол https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31839281/ и экземестан https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1103507 были оценены для первичной профилактики, и оба показали снижение новых случаев рака молочной железы по сравнению с плацебо (HR 0,47 и 0,51 для анастрозола vs плацебо в 2 рандомизированных исследованиях; HR 0,35 для экземестан vsплацебо).
Хотя ИА не сравнивались напрямую с ЅERМ для гормонопрофилактики РМЖ, в адъювантной обстановке, где ИА являются стандартным вариантом для женщин в постменопаузе с РМЖ, ИИ немного превосходят тамоксифен.
Кроме того, метаанализ Кокрановской сети исследований, в которых изучалось более 30 000 женщин с высоким риском РМЖ, предполагает, что ИА снижают заболеваемость раком молочной железы примерно на треть по сравнению с тамоксифеном.
ИА могут быть связаны с потерей костной плотности. Важно делать регулярно денситометрию и перед началом ИА надо знать первичный статус по остеопорозу.
ЖЕНЩИНЫ В ПРЕМЕНОПАУЗЕ
Для женщин в пременопаузе с высоким риском развития рака молочной железы препакратом выбора гормонопрофилактики является тамоксифен в течение пяти лет, а не наблюдение. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2013.49.3122
ИА противопоказаны женщинам с работающими яичниками, поэтому могут использоваться только в постменопаузе. Нет данных об эффективности ралоксифена для профилактики рака молочной железы среди женщин в пременопаузе.
В целом, относительное снижение риска, наблюдаемого в испытаниях тамоксифен по сравнению с плацебо, сопоставимо между женщинами в постменопаузе и в пременопаузе.
РЕЗЮМЕ:
· Основным направлением общественного здравоохранения должна являться профилактика рака молочной железы.
· Среди женщин с высоким риском рака молочной железы эндокринная терапия может снизить риск развития инвазивного и/или инвазивного рака молочной железы in situ.
· Для женщин с повышенным риском развития РМЖ лучше использовать гормонотерапию, а не наблюдение.
· Для женщин с нормальной минеральной плотностью костной ткани подходят либо селективный модулятор эстрогенных рецепторов (ЅΕRМ), либо ингибитор ароматазы (ИА), при этом выбор между ними зависит от предпочтений пациентов в отношении профилей токсичности и еще от менопаузального статуса.
· ЅΕRМ и ИА не сравнивались напрямую, но косвенные сравнения предполагают незначительно улучшенные результаты с ИА и потенциально лучшее соотношение риска и выгоды для пожилых пациентов.
· Базовый риск тромбоэмболии, катаракты и рака матки увеличивается с возрастом. Таким образом, для пожилых женщин (>60 лет), особенно с неудаленной маткой, ИА может быть более привлекательным по сравнению с ЅΕRМ. Тем не менее, SERM является приемлемой альтернативой для тех, кто хочет избежать рисков ИА (например, суставных болей и остеопороза).
· Нужен обязательный контроль минеральной плотности костной ткани у пациентов, проходящих лечение ИА.
· Для женщин в постменопаузе с исходной остеопенией/остеопорозом лучше ЅΕRМ, а не ИА.
· При использовании ИА и анастрозол и экземестан сопоставимо эффективны.
· При использовании ЅЕRM стоит выбрать ралоксифен, если пациенты больше обеспокоены раком матки и тромбоэмболическими рисками, чем их риском РМЖ. Напротив, для женщин, которые больше обеспокоены профилактикой РМЖ или у них нет матки, лучше тамоксифен.
· Для женщин в пременопаузе с высоким риском РМЖ мы предлагаем тамоксифен, а не наблюдение. Эти женщины не являются кандидатами на ИА или ралоксифен.
Не знают, чем вы занимаетесь в воскресенье, а тя вот 2 статьи написала для вас. Пусть не будет совсем рака! Я не боюсь остаться без работы - буду писать книги.
Пока еще онколог, который очень хочет, чтобы рака было меньше, Доктор Лена.
