Исследователи провели новаторское исследование, которое проливает свет на механизмы развития рака мочевого пузыря. В работе, опубликованной в журнале Nature, ученые обнаружили, что антивирусные ферменты, мутирующие ДНК нормальных и раковых клеток, играют ключевую роль в раннем развитии рака мочевого пузыря. Стандартная химиотерапия также оказалась мощным источником мутаций, что подчеркивает необходимость пересмотра традиционных методов лечения.
Генетические механизмы развития рака мочевого пузыря: новые перспективы в лечении
Кроме того, исследование выявило, что сверхактивные гены в аномальных кольцевых структурах ДНК в опухолевых клетках приводят к устойчивости рака мочевого пузыря к терапии. Эти результаты открывают новые возможности для разработки более эффективных методов лечения трудноизлечимого заболевания.
Исследование сосредоточено на основной форме рака мочевого пузыря — уротелиальной карциноме, которая возникает из клеток, выстилающих мочевой пузырь, уретру и трубки, выводящие мочу из почек. Ученые исследовали злокачественные и предраковые уротелиальные клетки, взятые у одной группы пациентов на разных стадиях заболевания. С помощью полногеномного секвенирования и передовых вычислительных методов они картировали общие мутации ДНК, сложные структурные варианты и их время.
Результаты исследования определяют новые фундаментальные механизмы, способствующие развитию рака мочевого пузыря, на которые можно нацелиться с помощью терапии.
Соавтор исследования, доктор Бишой Фальтас, подчеркнул: «Наши результаты открывают новые возможности для разработки инновационных методов лечения, которые могут значительно улучшить прогнозы для пациентов.»
Рак мочевого пузыря в США встречается с частотой около 80 000 случаев в год. При раннем обнаружении его можно вылечить хирургическим путем, но около 30% случаев диагностируются на поздних стадиях, когда успешное лечение затруднено. Исследование выявило, что ферменты APOBEC3 могут вызывать ранние мутации, способствующие развитию рака. Кроме того, цисплатин и другие химиопрепараты вызывают дальнейшие всплески мутаций, что может способствовать выживанию и распространению раковых клеток.
Третьим важным открытием стало обнаружение сложных перестроек ДНК в уротелиальных опухолях, которые приводят к образованию кольцевых сегментов ДНК. Эти «внехромосомные ДНК» (вкДНК) могут содержать сотни копий генов роста, вызывающих рак. Исследователи экспериментально смоделировали вкДНК одного из этих генов, CCND1, и обнаружили, что она вызывает устойчивость к лечению.
В будущем исследователи планируют провести более масштабные совместные исследования для углубленного изучения биологии уротелиального рака, включая полногеномное секвенирование ДНК и считывание активности генов не только в объемных опухолях, но и в отдельных клетках. Они также надеются найти новые способы блокировки образования и поддержания вкДНК, что может привести к разработке более эффективных методов лечения.
Литература:
Duy D. Nguyen et al, The interplay of mutagenesis and ecDNA shapes urothelial cancer evolution, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07955-3