Кто будет чаще болеть раком – большой организм с большим числом клеток или маленький? Парадоксально, но в реальности онкориск не зависит от числа клеток (парадокс Пето), и яркий пример этому – слоны, которые редко болеют раком. Ученые давно исследуют этот феномен и сейчас получили новые данные о слоновьих способах защиты от опухолей
Клетки живых организмов постоянно делятся, и дочерние клетки в принципе должны быть полностью идентичны родительским. Но в процессе удвоения молекул ДНК, носителя генетической информации, случаются ошибки (мутации), изменяющие ее структуру. Большинство таких ошибок немедленно исправляются системой репарации клетки, но некоторые факторы (токсины, стресс, старение) могут увеличить скорость накопления мутаций, в том числе онкогенных.
У людей риск возникновения опухоли увеличивается с возрастом, но слоны меньше подвержены этой тенденции. У этих самых крупных наземных млекопитающих с продолжительностью жизни, сравнимой с человеческой, смертность от рака оценивается менее чем в 5%, тогда как у людей она доходит до 25%. Ученые связывают высокую устойчивость слонов к раку с наличием у них 20 копий гена, кодирующего белок p53. У других млекопитающих и людей ген, кодирующий этот белок, находится в единственном числе.
Белок р53, который называют еще «стражем генома», подавляет неконтролируемый рост клеток. Его ген активируется при повреждении ДНК: белок р53 либо приостанавливает удвоение ДНК и помогает ее «ремонту», либо участвует в запуске «клеточного самоубийства» (апоптоза). Проблемы с производством или функционированием р53 могут привести к развитию рака и дегенеративных заболеваний, а также к преждевременному старению.
Несмотря на интенсивные многолетние исследования, многие вопросы, касающиеся p53, до сих пор остаются открытыми. Известно, что человеческий белок p53 существует в виде нескольких изоформ, матрицей для синтеза которых служат несколько вариантов матричной РНК, хотя и считанной с единственного гена. Но как в деталях формируются и осуществляются разные сценарии работы p53, изучено плохо.
У слонов за вариабельность белка р53 отвечает другой механизм. Геном этих животных содержит два десятка различающихся копий гена p53. И эти, даже незначительные, вариации в ДНК приводят к существенным различиям в молекулярной белковой структуре. В результате спектр взаимодействия белка p53 с другими молекулами расширяется, что открывает возможность тонкой настройки его работы.
Одним из таких важных взаимодействий является связывание p53 с белком MDM2, который способствует его деградации в «здоровых» клетках, но «помогает» работать в клетках с повреждениями ДНК. Сейчас исследователи выяснили, что разные p53 слона по-разному взаимодействуют с MDM2: некоторые, к примеру, вообще с ним не связываются, «выходя» из-под его контроля.
Исследования у слона изменчивости белка p53 и спектра его взаимодействия с MDM2 помогут лучше понять регуляцию этих молекулярных путей в ответ на неблагоприятные факторы, провоцирующие развитие рака. В конечном же итоге подобные знания можно использовать при разработке новых терапевтических противораковых стратегий для человека.