17 августа 1498 года папа римский Александр VI добился единогласного решения Священной коллегии кардиналов, которая в нарушение церковных правил впервые в истории Католической церкви позволила его сыну отказаться от сана кардинала и стать обыкновенным мирянином. Это было сделано для того, чтобы Чезаре Борджиа возглавил войска Святого Престола и при поддержке Франции начал подавление мятежных городов Папского государства.
После избрания в 1455 году Альфонсо де Борха 209-м папой римским представители этого древнего валенсийского рода стали активно переезжать в Рим, где стремились сделать карьеру и породниться с представителями итальянской аристократии. Самым активным из них был Родерик Борха (или на итальянский манер — Родриго Борджиа), который по протекции своего дяди Каликсту III стал кардиналом и вице-канцлером Римской Церкви. Однако, несмотря на духовный сан и высокое положение, он не отличался сдержанностью и от многочисленных любовниц до рождения Чезаре в 1475 году уже имел четырех детей.
Состоятельный интриган, хороший администратор с большой политической интуицией, Родриго Борджиа приложил немало усилий, прокладывая путь к высоким должностям свой и своих детей. По его замыслу Чезаре, который получил хорошее образование, изучая право и теологию в университетах Перуджи, Пизы и Рима, должен был посвятить себя служению церкви: уже 15-летним тот получил епископство в Памплоне, а в 1493, лишь через год после избрания Родриго Борджиа 209-м папой под именем Александр VI, — архиепископство в Валенсии и 18-летним был возведен в сан кардинала-дьякона.
В 1496 году, после унижения которое папа пережил когда был вынужден отдать в заложники Чезаре королю Франции Карлу VIII в качестве гарантии безопасного прохождения французских войск через Папскую область для войны с Неаполем, Александр VI принял решение укрепить свою власть над не всегда лояльными, а порой и откровенно враждебными, синьорами итальянских городов и кланов, в первую очередь, знатного римского семейства Орсини, в роду которого было двое понтификов и ряд влиятельных кардиналов.
Однако убийство 14 июня 1497 года другого сына Александра VI Джованни, лишь недавно отозванного со службы королю Арагона и назначенного гонфалоньером Церкви (главнокомандующим папских войск), нарушило планы папы. Поэтому когда в апреле следующего года французский престол занял новый король Людовик XII, который сразу же заявил наследственные права на владение Миланом и Неаполем и обратился к папе за разрешением на развод, Александр VI принял решение пойти на политическое сближение со своим вчерашним врагом — 17 августа 1498 года в нарушение церковных правил контролируемая папой Священная коллегия кардиналов впервые в истории Католической церкви позволила Чезаре Борджиа отказаться от рукоположения в кардиналы и стать обыкновенным мирянином.
Папское разрешение на аннулирование брака французского короля Чезаре Борджиа лично повез Людовику XII, который вознаградил его герцогством Валентинуа в Провансе, предоставил в полное распоряжение 1800 всадников и 4000 пехотинцев и способствовал его вступлению в брак с 19-летней сестрой короля Наварры Шарлоттой д'Альбре. После захвата в 1500 году французами Милана и всей Ломбардии во главе 16-тысячной армии Чезаре Борджиа начал военный поход против городов, которые отказывались патити ежегодную дань Риму: в 1500 году он захватил Імолу и Форли, а впоследствии, уже как гонфалоньер Церкви, — Пезаро, Римини, Фаєнцу, Урбино и Камерин, за что в 1501 году получил от отца титул герцога Романьи.
В 1502 году в качестве архитектора и военного инженера до папского войска нанялся 50-летний Леонардо да Винчи, на тот момент уже известный скульптор и художник
Казня властителей покоренных городов и убивая их высокопоставленных родственников и покровителей в Риме, к осени 1502 года Борджиа контролировали большую часть Папской области, что напугало многих правителей Северной Италии, даже тех, кто пользовался протекцией французского короля. Однако попытка синьйоров Перуджи, Болоньи, Сиены, Фермо и Генуе по поддержке семьи Орсини собрать армию против Борджиа потерпела неудачу — узнав о заговоре, Чезаре предложил выгодные условия перемирия каждом из них отдельно за счет других, чем внес раздор и недоверие в среду заговорщиков, и до весны 1503 года убил почти всех из них в одиночку.
Однако планы создать централизованное монархическое государство остались нереализованными — в августе 1503 года оба Борджиа заболели малярией, от которой Александр VI умер, а Чезаре лечился несколько месяцев, за которые потерял контроль над политическими процессами в Риме. После избрания папой заклятого врага Борджиа, кардинала Джулиано делла Ровере Чезаре был арестован, принужден к сдаче всех завоеванных городов и выслан в Неаполь, где был арестован уже испанцами и в 1504 году выслан в Валенсии, где вдовой своего брата был обвинен в убийстве Джованни Чезаре.
Через два года Чезаре Борджиа удалось убежать до Наварры, где правил брат его жены Жан III, на службе у которого он погиб 12 марта 1507 года.
