В этой книге известный нейробиолог, лауреат Нобелевской премии Эрик Кандел очень простым языком объясняет основы молекулярной нейробиологии. В формате автобиографии он потрясающе глубоко раскрывает суть работы всей своей жизни по молекулярным и генетическим основам памяти. Для меня эта книга внесла понимание природы химии мозга, принципов нейромодуляции и процессов формирования синаптической пластичности. Помимо этого, книга может быть своеобразным введением в историю нейронауки, раскрывает основные этапы ее формирования через истории основных действующих лиц, таких как Рамон Кахаль, Иван Павлов, Вернон Маунткастл и другие. Рекомендую пропускать автобиографические части и акцентироваться лишь на научных темах, которых в этой книге огромное множество.
Key takeaways
- Павлов в ходе ранних исследований открыл две неассоциативные формы обучение: привыкание и сенсибилизация. Привыкание - это способность игнорировать постоянный неважный стимул, а сенсибилизация - способность усиливать сигнал всвязи с его важностью.
- Существуют 2 типа нейронных рецепторов - ионотропные и метаботропные. Ионотропные непосредственно влияют на открытие и закрытие ионных каналов, и соответственно прямо воздействуют на уровень заряда нейрона, вызывая либо деполяризацию, либо напротив, понижая его мембранное напряжение. Метаботропные рецепторы оказывают воздействие в теле клетки через специальные белки, запуская более долгосрочные клеточные изменения. Например управляя возбудимостью или пластичностью нейрона. Самым распространенным в коре являются G-протеин рецепторы. Моноаминные нейромедиаторы, такие как дофамин, норадреналин, и сератонин (помимо HT-3 рецептора) связываются именно с метаботропными рецепторами. Это процесс называется нейромодуляцией - то есть непрямой коррекцией активности нейронных сетей.
- Три принципа биологии нервных клеток: нейронная доктрина (функциональной единицей нервной активности является нейрон), ионная гипотеза (принцип передачи электрических потенциалов действия от одной клетки к другой) и химическая теория синаптической передачи (передача информации между клетками с помощью нейромедиаторов). Эти 3 принципа до сих пор являются фундаментом нейронауки.
- Сантьяго Рамон-и-Кахаль заложил основу нейронауки
- Шеррингтон открыл, что в нервной деятельности существует не только возбуждение, но и подавление
- Гельмгольц открыл, что электричество в аксоне передается совсем не так как в проводе. Оно передается особым волнообразным мехинизмом, который гарантирует, что сигнал не затухнет, и передается со скоростью примерно 30-100 метров в секунду.
- Потенциал действия подчиняется принципу все или ничего: сигнал, возникающий после достижения порогового значения, всегда одинаковый, как по амплитуде, так и по форме
- Сила сигнала определяется частотой потенциалов действия.
- Метод генерации электрического сигнала за счет разности напряжения в жидкостях вне и внутри клетки - одна из красивейших находок эволюции. Ведь берется энергия градиентов концентрации ионов, не требующая сложных биохимических реакций. Основная энергия тратится на открытие и закрытие ионных каналов, то есть на контроль баланса ионов внутри клетки.
- Потенциал действия распространяется по мембране по принципу цепной реакции. (прим. по сути это эффект домино).
- Эксплицитная (или декларативная) память - то, что мы можем сознательно запомнить, факты, события, самого себя, завязана на гиппокампе. Имплицитная (или процедурная) - неосознанная, например умение кататься на велосипеде, и ее корневые струкруры - это базальные ганглии, но она так же формируется и на уровне всех индивидуальных нейронов.
- Формирование классических условных рефлексов в мозгу требует прежде всего не мотивации, а только сочетания двух раздражителей.
- Привыкание - простейшая форма обучения. (прим. Нейроны могут отличаться по степени привыкания)
- Привыкание может так же переходить в долговременную память на уровне нейрона
- Дональд Хебб впервые описал кратковременную память как совокупность замкнутых динамических ревербераторных сетей
- При долговременном привыкании уменьшается количество синаптических связей, а при сенсибилизации - увеличивается (прим. Проверить гипотезу, что привыкание вызывается при отсутствии модуляции, а долговременная потенциация - когда есть модуляция)
- У сенсорного нейрона в среднем 1300 пресинаптичкских окончаний, соединяющих его примерно с 25 клетками мишенями. При этом из 1300 окончаний лишь примерно у 400 (прим. в книге почему-то написано 40, видимо опечатка) есть активные синапсы, у которых есть возможность для выделения нейромедиатора. При долговременной сенсибилизации число окончаний увеличивается более чем в 2 раза, а число активных синапсов увеличивается с 40 до 60%.
- При долговременном привыкании число окончаний уменьшается до 800, а число активных окончаний с 500 до 100.
- Число синапсов в нервной системе непостоянно, и меняется в процессе обучения. И измененная память поддерживается, пока сохраняются связанные с ней анатомические изменения
- Кратковременная и долговременная память основаны на разных процессах. Кратковременная предполагает изменение силы уже существующих синапсов на непродолжительное время. Тогда как долгосрочная подразумевает анатомические изменения, с производством новых синаптических окончаний. Тогда как долговременное привыкание, напротив, подразумевает втягивание существующих окончаний. Сенсибилизация усиливает этот процесс.
- Есть 2 типа нейронных сетей: основные, которые служат основным передатчиком информации, и модуляторные, которые играют роль учителя для этих сетей
- Для анатомической перестройки нейронных связей необходим синтез белков.
- Модуляция действует через систему вторичных посредников, с помощью цикличного АМФ усиливая или ослабляя выработку нейромедиатора, в основном глутамата или ГАМК
- Это древняя система клеточной передачи информации (цикличная АМФ), которая присутствует даже у некоторых одноклеточных. Нейроны "позаимствовали" этот механизм, и стали использовать его для усиления или ослабления синаптической силы
- При кратковременной памяти концентрация циклического АМФ (которая регулируется вторичными посредниками) увеличивается в основном в районе синапсов. При долговременной - она увеличивается в ядре клетки, активируя специальный белок CREB, который способствует анатомическим изменениям в нейроне.
- Как и с торможением и возбуждением в нервной системе, в белках нейрона так же существует похожий механизм активации структурных изменений (CREB-1) и блокирования их (CREB-2).
- Это противоположное действие белков регулирует пороговое значение формирования памяти и видимо способствует тому, чтобы запоминался только важный опыт.
- Для формирования долговременной памяти требуются многократные повторения обучения, разделенные периодами отдыха (прим. возможно чтобы компенсировать привыкание).
- Прим. возможно привыкание и сенсибилизация - это 2 противоборствующих процесса, как и все в нервной системе (возбуждение и подавление и тд). Таким образом они действуют сообща.
- прим. Именно разность времени привыкания и долговременной сенсибилизации играет важнейшую роль в обучении. Сперва мы повторяем, потом привыкание делает свое дело и мы перестаем усваивать информацию, затем мы выжидаем пока привыкание отходит и снова повторяем. И так до того момента, пока не произойдут анатомические изменения и не сформируются прочные нейронные связи
- Чтобы при запуске анатомических процессов в нейроне не усиливались все синапсы, а только нужные, в активных синапсах существую специальные локальные белки маркеры роста. Они обеспечивают рост новых окончаний. То есть когда запускается клеточный процесс, во всех синапсах повышается выработка глутамата, но именно рост происходит только в тех, где есть маркеры роста.
- прим. Это также одна из причин почему важно при обучении делать паузы - чтобы дать этим временным изменениям уйти, и остаться только тем, которые важны.
- Прионный механизм играет важную функцию в формировании долгосрочной памяти, в частности - в том, чтобы анатомические изменения в нейроне происходили только в нужных синапсах, а не во всех сразу
- Важнейшее открытие - то, что пирамидальные клетки гиппокампа играют ключевую роль в восприятии животными окружающего пространства
- Еще одно - открытие механизма так называемой долговременной потенциации в гиппокампе
- Джон оКиф обнаружил, что пирамидальные клетки гиппокампа реагируют не на один сигнал от определенных чувств, а на все сенсорные сигналы, которое получает животное
- Далее он открыл, что в гиппокампе хранится карта пространства, элементами которой служат пирамидальные клетки гиппокампа, которые обрабатывают информацию о месте.
- Более того, характер последовательности потенциалов действия так четко связан с опреледенными участками пространства, до Джон оКиф называл их клетками места
- Долговременная потенциация - это усиление синаптической силы без участия нейромодуляторов, то есть гомосинаптическое. Тогда как молудяторное усиление называется гетеросинаптическим (то есть для него нужен другой, модуляторный синапс)
- Хотя в любом случае, при переходе в долгосрочную память чаще всего задействованы нейромодуляторы
- Глутамат в гиппокампе воздействует на 2 типа ионотропных рецепторов: AMPA и NMDA. AMPA обеспечивает нормальную синаптическую передачу. При сильной деполяризации клетки, выбиваются магниевые пробки из NMDA рецепторов и происходит приток кальция в клетку, который играет роль вторичного посредника
- Это увеличивает синаптическую силу примерно на час. Это происходит посредствам увеличения количества AMPA рецепторов на мембране.
- Важнейшие открытия в гиппокампе - клетки места, grid-клетки, NDMA-рецепторы и долговременная потенциация / депрессия
- Имплицитная память более древняя эволюционно, но эксплицитная память позвоночных опирается на те же механизмы
- NMDA рецепторы есть не только в гиппокампе, но и в 80% всех нейронов коры
- В коре, NMDA рецепторы гораздо меньше представлены в слое 4 (куда приходится подавляющее большинство афферентных связей коры). В 4 слой приходятся глутаматные возбуждающие связи из таламуса, это подтвержлает теорию, что NMDA рецепторы, и соответственно долговременная потенциация задействованы на более поздних участках обработки информации
- NMDA рецепторы больше всего выражены в пирамидальных клетках
- прим. Проверить гипотезу, что таламус и кора представляют собой одну структуру и развиваются и увеличиваются в размере синхронно. С каждой новой колонкой возрастает количество таламических связей и серого вещества в таламусе
- LTP делится на раннюю и позднюю стадии. Ранняя фаза требует небольшого притока кальция, и длится в среднем около часа или нескольких часов. Поздняя фаза требует более продолжительного притока кальция через NMDA рецепторы, и может продолжаться от суток и вплоть до всей жизни
- Cells that fire together - wire together. Cells that fire apart, wire apart
- LTP и LTD базируются на NMDA рецепторах. Если пресинаптический нейрон участвует в деполяризации постсинаптического нейрона, то есть деполяризуется за <20ms, то работает LTP. Если он деполяризуется после, в окне 20ms, то срабатывает LTD. Это работает потому, что если сигнал приходит в процессе реполяризации, то открыто небольшое количество NMDA рецепторов, и приток кальция небольшой. Метаболически, большой приток кальция вызывает LTP, то есть встраивает большее количество AMPA рецепторов, а небольшой приток вызывает LTD, то есть наоборот втягивает их в тело клетки
- Вернон Маунткастл установил, что осязание на самом деле состоит из нескольких подчиненных субмодальностей. Например, прикосновение к руке состоит из комбинации сильного давления на кожу и слабого касания ее поверхности
- Каждая колонка соматосенсорной коры воспринимает только одну субмодальность. Это разделение четко прослеживается а примере связей кожи с таламусом и стволом мозга. Например опрелеленная колонка воспринимает только слабое прикосновение к определенному участку кожи.
- Все субмодальности анализируются по-отдельности и собираются воедино на более поздних этапах обработки информации
- То же самое и с другими ощущениями. Сперва они разбираются на составляющие, а позже собираются воедино.
- Самым эффективным раздражителем сетчатки служит не рассеянный свет а маленькие пятнышки света
- Похожая картина наблюдается в таламусе, но когда сигнал доходит до коры, он преображается. Нейроны коры слабо реагируют на световые пятна, но распознают более протяжные границы темного и светлого, расположенные в определенных местах зрительного поля
- То есть если перед глазами вращать прямоугольный предмет, от чего будут изменяться углы наклона всех его сторон, то на это будут реагировать разные нейроны
- Разборка зрительных образов на разнонаправленные линии по всей видимости служит первым этапом обработки зрительной информации
- Понимание пространства играет ключевую роль в поведении всех живых существ, от моллюсков до людей. Это вдвойне интересно, так как ощущение пространства не имеет своих органов чувств, и ему нужно каким-то образом интегрировать сенсорную информацию
- Еще Кант заметил, что все наши ощущения, мысли, воспоминания так или иначе имеют компонент пространства и времени
- О,Киф доказал, что людей, события и даже факты мы всегда запоминаем в некоем пространственном контексте.
- прим. Это коррелируется с наблюдениями HM, который без гиппокампа забывал все, что выходило за пределы рабочей памяти
- Возможно представление о пространстве было первой в полной мере когнитивной способностью
- Для формирования ощущения пространства, нужно связывать сигналы из разных модальностей, а не какой-то одной
- Пространство может восприниматься как эгоцентрически, так и аллоцентрически (то есть относительно предметов)
- прим. но все равно аллоцентричкское восприятие это некий перенос эгоцентричского восприятия на предмет
- В гиппокампе представлены сложные мультиенсорные ощущения, которые прежде всего относятся к ощущению пространства
- Пространственная карта какого-либо места, даже простого, формируется у крыс не мгновенно, а в течении 10-15 минут, когда животное попадает в некую среду
- При оптимальных условиях эта карта сохраняется дни, недели или даже месяцы, как некоторые формы памяти
- В отличие от остальных чувств, основанных на априорных знаниях, пространственные карты - это новый тип сенсорных представлений, основанный на сочетании априорных знаний и обучения.
- Клетки места, в отличие от нейронов сенсорных систем, включаются не внешними раздражителями. Совместная деятельность этих клеток соответствует месту, в котором животное думает, что находится
- Для записи и считывания эксплицитной памяти требуется избирательное внимание
- прим. Возможно сератонин и дофамин играют противоположную роль во внимании у млекопитающих - сератонин отвечает за внимание снизу вверх, а дофамин - сверху вниз.
- Дофаминовые нейроны ретикулярной формации имеют также проекции в префронтальную кору, а префронтальная кора - обратные связи с дофаминовыми нейронами в зоне VTA. Таким образом осуществляется корректировка дофаминовой активности.
- Возможно, у более примитивных животных дофаминовая активность сразу же приводит к действию, если не перекрывается активностью миндалин, тогда как у человека корректировкой этого поведения может заниматься префронтальная кора
- Даже рассеянного внимания достаточно, чтобы у мыши сформировалась пространственная карта, но она нестабильна и сохранятся лишь 3-6 часов
- Долговременное закрепление карты возможно только если животное будет проявлять долгосрочное сконцентированное внимание
- Внимание - это модуляционный процесс
- В модуляции внимания существует модуляторный путь, где основным нейромедиатором служит дофамин
- Ядра дофаминовых нейронов находятся в стволовых структурах мозга, и имеют проекции в том числе в гиппокамп
- Подавление дофаминовой активности у животных угнетает способность формировать долгосрочные пространственные карты, даже при сконцентрированном внимании. А усилинеие дофаминой активности, напротив, позволяет закрепить пространственные карты даже при поверхностном внимании
- прим. так как дофамин служит основным веществом положительного подкрепления, этот механизм гарантирует, что запоминаться будут только важные карты и места в них
- Аксоны дофаминовых нейронов посылают сигналы в множество разных мест в мозге, в том числе в гиппокамп и префронтальную кору, причем префронтальная кора посылает возбуждающие сигналы обратно к дофаминовым нейронам, корректируя их активность.
- Это дает возможность нашим высшим мыслительным центрам активировать дофаминвые пути, тем самым модулируя "награду", тогда как у других животных такая возможность отсутствует. То есть у них побудители идут исключительно снизу вверх
- Внимание снизу вверх в основном задействовано в выработке имплицитной памяти, и требует либо сильного, либо неожиданного стимула
- У апплизии сигнал внимания идет снизу вверх - через активацию сератониновых нейронов
- У мышей, судя по всему, внимание произвольное, и идет сверху вниз, от коры к дофаминовым нейронам, которые посылают дофамин в нуклеус акумбенс и гиппокамп
- Это можно называть различными сигналами значимости
- оКиф открыл также разницу в пространственном ориентировании и мужчин и женщин. Женщины больше полагаются на ориентиры, типа домов, объектов и тд. тогда как мужчины больше на геометрию. прим. То есть можно сказать. что женщины больше ориентируются на place cells, а мужчины - на grid cells
- Бессознательная часть эмоций включает работу вегетативной нервной системы и гипоталамуса, регулирующего ее. Сознательные эмоции включают оценочную работу коры, осуществляемую поясной извилиной
- Миндалины играют важнейшую роль, и судя по всему, осуществляют интеграцию сенсорного опыта и физиологических проявлений эмоций, в особенности страха
