Первое здание на месте будущего Казанского собора было построено еще в начале XVIII века. Небольшую часовенку неподалеку от госпиталя вскоре сменила деревянная церковь Казанской Божьей Матери. Икона, подарившая название храму, была обретена в Казани в 1579-м. В тот год город едва не сгорел дотла от пожара. Особенно пострадал дом стрельца Онучина.
В 1733-м на месте деревянной церкви заложили каменный храм Рождества Пресвятой Богородицы. Архитектор Михаил Земцов предложил проект в стиле барокко с деревянным куполом и многоярусной колокольней. Освятили храм уже 4 года спустя в присутствии Анны Иоанновны. Вскоре в церковь перенесли Казанскую икону — так Рождественская церковь стала Казанской. Вскоре каменный храм получил статус собора и стал главным храмом Петербурга.
К концу века собор настолько обветшал, что власти приняли решение его снести, а на свободном месте построить новое здание. В 1799 Павел I объявил конкурс на проект нового храма. Сам император мечтал возвести в столице брата-близнеца собора Святого Петра в Риме.
Граф Строганов, чей дворец располагался неподалеку от будущего храма, предложил идею молодого архитектора Воронихина, своего бывшего крепостного.
За следование традициям архитектуры классицизма Воронихина не раз ругали. Но в начале XX века работа Воронихина была вновь оценена по достоинству.
Павлу I не удалось увидеть оконченным Казанский собор. Храм достроили лишь к 1811 году. Правда, далеко не все задумки Воронихина удалось воплотить в жизнь: например, от второй колоннады, обращенной на юг, пришлось отказаться. Работы по дополнительной отделке и реставрации проходили в течение всего столетия. К украшению храма приложил руку и Огюст Монферан, архитектор Исаакиевского собора.
Судьба собора была по-настоящему удивительной. Перед его стенами не раз проводились демонстрации — как народников и «Земли и воли», так и протестующих студентов. Возле Казанского баррикадировались люди во время Кровавого воскресенья. Но самый неожиданный поворот был впереди: в 1932 в одной из главных святынь города открыли Музей истории религии и атеизма. Полное освящение собора произошло лишь в 1998 — до этого некоторое время функционировали только два придела храма.