Мы уже не раз упоминали, что микробиология и учение об иммунитете очень тесно связаны друг с другом. Напомним, что иммунология изучает реакцию организма на антигены (генетически чужеродные вещества), механизмы этих реакций, разрабатывает методы исследования, профилактики и лечения, основанные на этих реакциях. Иммунология – это большая самостоятельная дисциплина. Есть даже отдельная специальность – врач-иммунолог, однако без основных знаний в области иммунитета любому медицинскому работнику очень сложно ориентироваться во многих практических аспектах своей деятельности. Поэтому пройдёмся хотя бы по основным разделам.
Раздел 1. Типы иммунитета
Иммунитет – это способ защиты организма от антигенов экзогенного (внешнего) и эндогенного (внутреннего) происхождения, направленный на поддержание и сохранение гомеостаза, структурной и функциональной целостности организма, биологической индивидуальности каждого организма и, как следствие, вида в целом.
Если у вас есть сложности с пониманием данного определения, то прежде чем изучать лекцию дальше, советую прочесть дополнительный материал об общих задачах иммунитета и его связи с гомеостазом.
Различают врождённый (видовой) и приобретённый (адаптивный) иммунитет. Некоторые представления об их отличиях мы получили в рамках лекции об инфекционном процессе. Видовой иммунитет неспецифический – за годы эволюции он сделал нас невосприимчивыми ко многим окружающим микробам, например, к большинству инфекций животных. Кроме того, он очень быстрый – срабатывает моментально в ответ на проникновение антигенов в организм. Однако он слишком консервативный – вот появился, скажем, ранее незнакомый ему коронавирус, и врождённый иммунитет спасовал. Но всё равно для иммунного ответа необходимо, чтобы сначала сработал врождённый иммунитет – именно он даёт «команду на запуск» адаптивного иммунитета.
Адаптивный иммунитет, в отличие от врождённого, требует много времени на «запуск», но умеет опознавать совершенно любые антигены, а главное – запоминать их на будущее. За счёт этой иммунной памяти в следующий раз иммунитет срабатывает уже гораздо расторопнее (формируется вторичный иммунный ответ), но только если встреча произошла с тем же самым антигеном, который он специфически опознаёт. Если антиген будет другой, процесс придётся начинать заново – это снова будет первичный иммунный ответ. На этом основана тактика ряда инфекционных возбудителей, особенно вирусов – под влиянием мутаций они слегка меняют свою антигенную структуру, ускользая от иммунитета или заставляя его каждый раз бессмысленно проходить цикл формирования иммунной памяти.
Как врождённые, так и приобретённые иммунные механизмы включают клеточный и гуморальный компоненты. Слово «гумор» переводится как «жидкость», а под гуморальными факторами понимаются все сигнальные и эффекторные молекулы, циркулирующие в жидкой среде организма: сыворотке крови, лимфе и межклеточной жидкости.
И если логично предположить, что молекулы иммунной системы синтезируются клетками, то сами клетки должны где-то образовываться. Так мы приходим к необходимости наличия органов иммунной системы. Их, в свою очередь, делят на центральные и периферические
Подробнее об органах иммунной системы и производимых ими клетках рассказано в дополнительном материале. Мы же должны упомянуть ещё о делении иммунитета на активный и пассивный, когда в первом случае он полностью самостоятельно формирует иммунный ответ и иммунологическую память, а во втором – получает уже готовые антитела для защиты. Понятно, что второй путь легче и проще, но «память» о встрече с антигеном при нём не образуется. Подробнее мы обсудим этот вопрос в конце лекции, когда будем лучше представлять основные этапы иммунного ответа, а пока перейдём к ключевому понятию, важному для понимания сути иммунитета – антигенам и их взаимодействию с клетками и молекулами иммунной системы.
Раздел 2. Механизмы иммунного ответа
Антиген – это любая молекула, которую иммунная система распознаёт как чужеродную и, следовательно, стремится как можно скорее от неё избавиться. Чаще всего антигенами являются молекулы белков и полисахаридов.
Иногда чужеродная молекула должна сначала соединиться с каким-то собственным белком организма, чтобы стать полноценным антигеном. Такой «предантиген» называется гаптеном. Но всё таки самую резкую реакцию вызывают белки – т.е. они наиболее иммуногенные. Поэтому аллергия чаще всего развивается именно на белковые молекулы – белок куриного яйца, глютен пшеницы и т.п. И да, аллергия – это одно из проявлений иммунитета, а вызывающий аллергию антиген именуют аллергеном.
Болезнетворный микроорганизм целиком не является антигеном. Даже вирусы слишком крупные для этого, и иммунной системе сложно опознавать их «в лицо». Ей гораздо проще различать отдельные молекулы на поверхности этих «лиц». Помните: в предыдущих лекциях мы говорили, что вирус окружён белковым капсидом, а на бактериях присутствует липополисахарид, при этом то и другое – отличные, «сильные» антигены? Да и белковых частиц у бактерий тоже хватает: например, в составе жгутиков. Вот эти молекулы и опознаёт иммунная система. Только встаёт вопрос: как она это делает? Ведь глаз-то на иммунных клетках нет!
Если пользоваться образными сравнениями, то «слепые» клетки иммунной системы вынуждены в прямом смысле «нюхать» и «ощупывать» окружающее пространство в поисках антигенов. В помощь им существуют специальные молекулы, играющие роль «собак-поводырей», которые облепляют чужеродные частицы, помечая их для атакующих клеток, и облегчая фагоцитоз.
Также это можно сравнить с пограничной службой, где клетки – бойцы-пограничники, а молекулы гуморального звена – пограничные собаки, которые помогают искать и задерживать нарушителей, а если надо, могут и загрызть.
Такие молекулы-«поводыри» есть в системе как неспецифического иммунитета, так и адаптивного. И они чётко придерживаются «философии» своего звена: первые атакуют любые антигены подряд, вторые (к ним относятся антитела) – только те, против которых были специально синтезированы (продолжая аналогии с собачками, можно сказать, что они взяли след нарушителя, и никакие шальные кошки их на себя уже отвлечь не могут).
К первой группе таких молекул относятся:
- Дефензины – их выделяют кожа, лёгкие, слизистая ЖКТ,
- лизоцим или мурамидаза – фермент, расщепляющий пептидогликан* бактерий: содержится у человека в слюне, секретах слизистых, грудном молоке; у птиц – в белке яиц, поэтому фармацевтический лизоцим производят из белка куриного яйца (о строении и функциях пептидогликана подробно рассказано в лекции, посвящённой строению бактериальной клетки)
- компоненты комплемента – циркулируют в кровотоке, где в основном атакуют бактерии: могут делать это как самостоятельно, так и совместно с антителами (альтернативный и классический пути активации комплемента соответственно)
Не путайте комплЕмент и комплИмент – молекулы неспецифического иммунитета не имеют ничего общего с приятными словами, которыми вы желаете кого-то похвалить. «Комплементарность» означает соответствие чему-либо: молекулы комплемента соответствуют друг другу, т.е. подходят как детали пазла. И при активации они действительно самособираются, только не в красивую картинку, а в особую кольцевидную структуру – МАК (мембраноатакующий комплекс). Это «колечко» имеет свойство встраиваться во внешнюю и цитоплазматическую мембраны бактериальных клеток, играя роль поры, канала для воды. Попросту говоря, комплемент дырявит бактерии! Словно получившие заряд дроби, они теряют цитоплазму, не успевают откачивать лишнюю воду и, в конце концов, набухают и лопаются – лизируются.
Однако одни иммунные молекулы с защитой организма не справятся. Чаще всего они только метят обнаруженный патоген – опсонизируют его. Дальше в дело должны вступить клетки иммунитета. А как клеткам «нащупать» молекулу антигена на поверхности тех же бактерий и «услышать» антитела и компоненты комплемента? Они делают это с помощью специальных молекул, которые синтезируют на своей поверхности – чаще всего это опять таки белки. Такая структура опознаёт только определённую, отвечающую ей молекулу, и не реагирует на другие. То есть они специфичны друг к другу. Называется эта структура на поверхности клетки рецептором.
Само слово «рецептор» происходит от латинского «реципе» - возьми. Потому что молекула рецептора как бы берёт другую молекулу, и опознаёт её форму как знакомую или незнакомую, а знакома ей (специфична) только одна единственная форма. С этого же слова начинались старинные врачебные прописи лекарственных препаратов, которые составлялись вручную из нескольких компонентов. Древний врач писал древнему аптекарю: возьми то-то и то-то в таком-то количестве, смешай, подпиши, выдай больному. Со временем такие прописи стали называться хорошо знакомым нам словом «рецепт».
И именно на специфическом связывании антигенов и сигнальных молекул со своими рецепторами на поверхности клеток основан запуск почти всех иммунных механизмов (да и практического любого межклеточного взаимодействия в организме вообще).
Представим: человек получил глубокое ранение конечности садовым инструментом. В земле обитает немало спрообразующих бактерий, и к несчастью одна очень опасная – столбнячная палочка («клостридиум тетани») – попала несчастному в рану. В глубине раны её споры оказались в подходящих условиях (клостридия – типичный анаэроб, т.е. не нуждается в кислороде) и начали превращаться в делящиеся клетки. При этом они выделяют очень сильный токсин, вызывающий паралич мышц. В месте ранения и бактериального инфицирования часть клеток нашего организма погибла сразу, часть ещё держится, но оказалось под «атакой» патогена. И все они начинают, образно говоря, на разные голоса кричать об опасности: одни радируют: «SOS,» – другие отправляют в эфир последнее: «Умираю, но не сдаюсь». Только, естественно, делают они это не голосом, а на языке сигнальных молекул. Всё для того, чтобы предупредить соседние клетки и систему обороны организма о нападении неприятеля.
«Под раздачу» в месте проникновения бактерий попали и тучные клетки (тканевые базофилы) – эта группа лейкоцитов после образования в красном костном мозге мигрирует по кровотоку в ткани. Их цитоплазма набита гранулами таких веществ, как например, гистамин. При повреждении тучной клетки или под действием сигналов SOS от клеток-соседей, они выбрасывают содержимое гранул наружу. Гистамин очень вазоактивное вещество, но цветочные вазы здесь не при чём: «ваза» с латыни – это сосуд. Под влиянием гистамина кровеносные сосуды, окружающие место проникновения патогена и повреждения тканей, резко расширяются. Спокойный ток крови в них, когда форменные элементы в основном организованно движутся по центру сосуда, нарушается – клетки крови, в т.ч. лейкоциты, завихрениями потока откидывает к стенкам. Здесь их рецепторы «чувствуют» сигнальные молекулы погибающих клеток, и лейкоциты немедленно «вспоминают», что они не просто расслабленные путешественники, а на минуточку грозные защитники организма. И начинают цепляться за эндотелий сосудов, а зацепившись – протискиваются сквозь него в ткани и мигрируют к месту проникновения патогена.
Поскольку сосуды сильно расширены, то площадь контакта их внутренней стенки с кровью и давление самой крови увеличено, а стенка истончена: в результате количество просачивающейся в ткани жидкой части крови увеличивается – начинается отёк, сдавливаются болевые нервные рецепторы. Зато из плазмы теперь поступает гораздо больше защитных молекул (сначала неспецифических, а позже и антител). Из-за большого количества притекающей к очагу крови температура его локально повышается (это плохо для здоровых тканей, зато усиливает активность противомикробных ферментов). Естественно, что чем интенсивнее идёт процесс, тем сложнее поражённой части тела выполнять свои нормальные функции (попробуйте-ка сделать любое привычное действие руками, когда у вас палец распухший и болит).
Итак, поражённый участок тела покрасневший, опухший, горячий, болит и вообще мешает жить.
Соответствующее описание этой картины на латыни звучит как заклинание из Хогвардса: «рубор, тумор, калор, долор эт функцио леза».
Ничего не напоминает? Да, действительно – это признаки воспаления. Воспаление является самостоятельным защитным механизмом, включающимся в ответ на любое повреждение организма – травматическое, термическое и т.п. Но проникший в ткани микроб – тоже повреждающий фактор, поэтому воспаление здесь играет совместную роль с иммунитетом, органично дополняя и помогая ему.
Ну, а чем же, собственно, занят сам иммунитет? Да вон: вылезшие из крови специализированные лейкоциты, наконец, добрались до творящих беспредел клостридий и уже намыливают им шею. В основном они представлены двумя группами клеток: нейтрофилами и макрофагами. Если вы играли в классические RPG, подразумевающие классы персонажей, то нейтрофилы здесь – класс «вор», а макрофаги – «воины». Первые – тихие, но быстрые убийцы: расставляют ловушки, выделяют токсичные для микроорганизма вещества (в основном ферменты и активные формы кислорода – свободные радикалы). Вторые идут на патоген в лобовую атаку, обволакивают, словно амёбы, своими псевдоподиями, поглощают и переваривают. Опять таки: находят они своих жертв в тканях за счёт рецепторов, опознающих патоген. Против бактерий, например, в основном работают Toll-рецепторы. Против грибов – маннан-связывающий лектин. Только не путайтесь – рецепторы хоть и опознают антигены специфически, но до сих пор в деле был неспецифический, врождённый иммунитет – он работает против патогенов вообще, не отличая, скажем золотистый стафилококк от пиогенного стрептококка. Помимо уничтожения патогена, макрофаги расчищают «поле битвы» от любого «мусора»: остатков погибших клеток организма, обломков убитых комплементом бактерий и прочего. Безжалостные чистюли, однако!
Нейтрофилы мигрируют в очаг воспаления по потребности, и поскольку эта потребность при инфицировании увеличивается, мы можем зафиксировать рост числа нейтрофилов в крови (см. дополнительный материал о лейкоформуле крови). Вместе с тем растёт и число моноцитов – так они называются в крови, а оказавшись в тканях, становятся теми самыми макрофагами. В отличие от нейтрофилов, «дежурные» клетки моноцит-макрофагальной системы присутствуют в тканях всегда: на «первой линии обороны» организма – в коже, печени, лёгких, лимфоидной ткани и т.д. В ходе иммунной реакции они только получают из «депо» и центральных иммунных органов «подкрепление».
Особую группу клеток с макрофагальными способностями составляют дендритные клетки. Эти не только кровожадные, но ещё и крайне любопытные (маньяки, право слово!) – не просто пожирают обнаруженный патоген, но расщепив его в своих пищеварительных вакуолях на составные части, начинают их «коллекционировать» и даже хвастаться («лучшая и самая полная коллекция внутренностей ужасного золотистого стафилококка», – бррр, ну и фразочка). А также путешествуют со своими коллекциями на «выставки». Эти образные сравнения – далеко не шутка! Дендритные клетки ещё называют антигенпрезентирующими, то есть представляющими, показывающими антиген другим клеткам. Для чего? Для запуска второго звена иммунитета – адаптивного, до которого мы только сейчас добрались.
Расщепив патоген на отдельные антигены, дендритная клетка выставляет их на своей мембране, но не просто так, а на «стенде» из специальной молекулы – главного комплекса гистосовместимости 2-го типа (ГКГ-II, в англоязычном варианте – MHC-II). Каким бы зубодробительным вам не казалось это название, запомните его – оно ещё понадобится.
Увешанная антигенами в комплексе с ГКГ-II дендритная клетка (увешанный чужими внутренностями макрофаг – картинка, достойная хоррора) немедленно отправляется по лимфатическим сосудам из очага воспаления в ближайший лимфатический узел. Лимфоузлы наполнены Т- и В-лимфоцитами. Именно Т-лимфоциты являются теми «ценителями экзотики», которым антигенпрезентирующие клетки стремятся показать комплекс антигена с ГКГ-II.
В дополнительном материале об органах иммунной системы написано, как происходит созревание Т-лимфоцитов в тимусе, прежде чем уже «обученными» они придут на «дежурство» в лимфоузлы. В-лифоциты из красного костного мозга (у новорождённых – ещё и из печени) тоже проходят подобное «обучение». В результате один лимфоцит способен специфически «узнавать» при помощи рецепторов на своей поверхности только один какой-либо антиген. Но в целом вся популяция лимфоцитов способна опознать абсолютно любой антиген, даже такой, которого ещё нет в природе! Как это происходит, мы сейчас обсуждать не будем, просто запомните, что в популяции лимфоцитов вашего организма обязательно найдётся хотя бы несколько клеток, способных опознать попавший в организм антиген – как существующий, так и потенциальный.
Задача дендритных клеток – разыскать в лимфоузле такие Т-лимфоциты, рецепторы которых подходят именно к обнаруженному ими антигену. Для этого они раскидывают свои напоминающие ветки дерева отростки (лат. «дендрит» - древовидный), стремясь презентовать комплекс Аг-ГКГ-II как можно большему числу потенциальных «зрителей».
В отличие от рецепторов к антигену, молекулы ГКГ как 1-го, так и 2-го типов одинаковые абсолютно во всём организме. Но при этом уникальные – у каждого человека свои. Это обстоятельство, кстати, мешает проводить трансплантацию органов и тканей: иммунитет мгновенно опознаёт палец Миши, пришитый Васе на место утраченного, по молекулам ГКГ 1-го типа, и начинает отторгать – начинается особая иммунная реакция «хозяин против трансплантата». Молекула ГКГ-II нужна антигенпрезентирующим клеткам, чтобы взаимодействующие с ними лимфоциты чётко «понимали», на что обращать внимание, а что игнорировать, не тратя попусту время и энергию. У кого-то ГКГ-II лучше выполняет эту функцию, у кого-то хуже. Образно можно сказать, что чем лучше дендритная или другая презентирующая антигены клетка «оформила стенд» с ними, тем быстрее на неё обратит внимание Т-лимфоцит, тем лучше и быстрее произойдёт активация адаптивного иммунитета. Этим объясняется то обстоятельство, что кто-то легко «хватает» те или иные инфекции, а кто-то почти невосприимчив.
Как только нужное взаимодействие произошло, Т-лимфоцит активируется и запускает несколько реакций. Во-первых, он начинается размножаться (пролиферировать). Поскольку размножение идёт по принципу клонирования, т.е. получения точных копий, то весь получившийся пул имеет аналогичные рецепторы к обнаруженному антигену. Во-вторых, происходит дифференциация Т-лимфоцитов: одни из них превращаются
- в цитотоксические клетки – образно говоря, берут в руки оружие и мобилизуются для борьбы с микробом в тканях;
вторые становятся
- Т-хэлперами – это условные «командиры», организующие и усиливающие действия других иммунных клеток, в частности В-лимфоцитов и нейтрофилов,
третьи –
- Т-супрессорами, задача которых вовремя остановить раздухарившихся нейтрофилов и макрофагов, когда с патогеном будет покончено, чтобы они не натворили бед в и без того повреждённых тканях;
ну а самые хитрые просто «засыпают», превращаясь в
- Т-клетки памяти.
Именно активация В-лимфоцитов является одной из важнейших функций Т-лимфоцитов в рамках адаптивного иммунного ответа. А сами В-лимфоциты синтезируют ключевые молекулы иммунитета – антитела. Те и другие заслуживают отдельного рассказа, который мы и поведём во второй части лекции.
©Алекс Шел, октябрь 2022 г. При копировании и использовании материалов ссылка на источник обязательна