Используя новую модель на основе стволовых клеток, ученые обнаружили первые прямые доказательства того, что мутации гена ABCA4 связаны с болезнью Штаргардта, в результате чего поражается слой клеток глаз, называемых ретинальный пигментный эпителий (РПЭ). Это открытие указывает на новое понимание причины болезни Штаргардта и предлагает терапевтическую стратегию для данного заболевания, которое в настоящее время не поддается лечению. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Stem Cell Reports.
Болезнь Штаргардта — что нужно знать
Болезнь Штаргардта проявляется прогрессирующей потерей центрального и ночного зрения. Потеря зрения связана с токсичным накоплением богатых липидами отложений в РПЭ, основной задачей которых является поддержка и питание светочувствительных фоторецепторов сетчатки. В нормальных условиях ген ABCA4 вырабатывает белок, который предотвращает это накопление токсинов. Предыдущие исследования показали, что болезнь Штаргардта вызывается различными мутациями в гене ABCA4. Известно, что более 800 мутаций ABCA4 связаны с широким спектром фенотипов болезни Штаргардта.
Один из способов, которым РПЭ поддерживает фоторецепторы, — это поглощение их отработанных внешних сегментов, что сохраняет клетку здоровой. При болезни Штаргардта многие ученые полагают, что клетки РПЭ погибают после того, как приобретают токсичные побочные продукты при поглощении внешних сегментов, и что это, в свою очередь, приводит к гибели фоторецепторов и потере зрения.
Большая часть современного понимания болезни Штаргардта была получена в результате изучения мышиных моделей, которые по своей сути ограничены из-за широкой генетической изменчивости заболевания у людей. Используя человеческую модель РПЭ, исследователи смогли определить, влияют ли мутации гена ABCA4 непосредственно на РПЭ независимо от фоторецепторов.
«Данная новая модель ускорит разработку методов лечения болезни Штаргардта», — заявил автор исследования Майкл Чианг (Michael Chiang). «Нам не хватает терапии для данного заболевания отчасти потому, что оно встречается редко. Эта модель теоретически создает неограниченный запас человеческих клеток для изучения».
Болезнь Штаргардта — причина
Чтобы разработать модель, исследователи взяли клетки кожи у пациентов болезнью Штаргардта, преобразовали их в стволовые клетки, а затем сделали так, чтобы стволовые клетки дифференцировались в клетки РПЭ. Исследуя полученный от пациента РПЭ, исследователи обнаружили белок ABCA4 на клеточной мембране РПЭ. Ученые исследовали функцию ABCA4 в развитии РПЭ, используя технологию редактирования генов CRISPR/ Cas9 для создания РПЭ, полученного от пациента, без ABCA4. Ученые обнаружили, что потеря ABCA4 не влияла на созревание РПЭ, полученного от пациента.
Однако, когда РПЭ, лишенные ABCA4, подвергались воздействию внешних сегментов фоторецепторов нормального типа, клетки РПЭ накапливали внутриклеточные отложения липидов.
Дальнейшие тесты показали признаки нарушения липидного обмена РПЭ и нарушения способности переваривать внешние сегменты фоторецепторов, что приводит к отложению липидов в клетках РПЭ.
Новизна исследования
Это первое исследование, в котором потеря функции ABCA4 в РПЭ человека была связана с внутриклеточными отложениями липидов в этих клетках без воздействия внешних сегментов фоторецепторов мутанта ABCA4. Со временем эти липидные отложения могут способствовать атрофии РПЭ, что приводит к дегенерации фоторецепторов.
«Наш отчет содержит рекомендации по генотерапевтическому подходу к нацеливанию на РПЭ», — заключает автор исследования Капил Бхарти. «Наши данные свидетельствуют о том, что в дополнение к коррекции потери функции ABCA4 в фоторецепторах, генная терапия также должна быть нацелена на клетки РПЭ».
Авторы другого исследования обнаружили новый тип нервных клеток в сетчатке глаза.
Слепой в течение 40 лет человек обрел зрение с помощью генной терапии