Фолликулостимулирующий гормон (и лютеинизирующий гормон) при стимуляции яичников: имеет ли значение доза для успеха цикла ЭКО?

С момента рождения первого ребенка в результате процедуры ЭКО Луизы Браун в 1978 году практика лечения претерпела значительные изменения и сдвиги парадигмы.

В этой статье рассматривается актуальность дозы гонадотропинов в отношении результатов ЭКО в меняющеей практике ВРТ.

ОТ «ЧЕМ БОЛЬШЕ, ТЕМ ЛУЧШЕ» К «МЕНЬШЕ МОЖЕТ БЫТЬ БОЛЬШЕ»

• В начале применения ВРТ приоритет отдавался активной стимуляции яичников с целью увеличения количества ооцитов и переноса дополнительных эмбрионов для максимального «успеха цикла». До начала 2000-х годов понимание криогеники было ограниченным. Протокол медленной заморозки, который на тот момент являлся золотым стандартом криоконсервации эмбрионов, был связан с худшей выживаемостью эмбрионов после оттаивания, а частота живорождения после криопереноса всегда была субоптимальной до 2010 г. Предпочтительным был перенос свежих эмбрионов.
• Изречение «чем больше, тем лучше» было особенно распространено в 1980–1990-х годах, когда усилия по улучшению результатов ВРТ основывались на высоком выходе ооцитов, что позволяло повысить вероятность получения пригодных эмбрионов для свежего переноса. Это на первый взгляд, приводило к более высоким показателям живорождения, но была отмечена большая частота осложнений, включая тяжелый синдром гиперстимуляции яичников и многоплодную беременность. Параллельно с растущим числом программ ЭКО происходило накопление клинических данных через национальные и международные реестры ЭКО, что позволило провести самоанализ и исследования. Именно клинические исследования сосредоточили коллективное внимание на частоте живорождения, а не на числовом выходе яйцеклеток и эмбрионов в качестве приоритетного результата цикла.
• Данные нескольких исследований, изучающих влияние дозы гонадотропина на результаты ЭКО, выявили неблагоприятное влияние высокой дозы гонадотропина на имплантацию, клиническую беременность и частоту живорождения с переносом эмбрионов в свежем цикле ЭКО.
• Метаанализ 10 исследований, в том числе 1952 циклов ЭКО у женщин в возрасте до 39 лет с нормальным овариальным резервом, выявил схожие показатели частоты наступления беременности и криоконсерваиции эмбрионов в в циклах с ежедневными дозами рекомбинантного ФСГ 150 МЕ и >200 МЕ.
• Бейкер и др. продемонстрировало снижение уровня живорождения при увеличении дозы ФСГ в свежем цикле ЭКО, независимо от количества полученных ооцитов. Точно так же исследования, в которых изучалась связь количества ооцитов с успехом ЭКО после переноса свежих эмбрионов, выявили более низкую частоту живорождения при увеличении количества ооцитов.
• В области ВРТ произошел сдвиг от прежней парадигмы «чем больше ооцитов, тем лучше клинический исход» к более консервативному подходу стимуляции яичников с выбором переноса эмбрионов в свежем цикле ЭКО.

МЕХАНИЗМЫ, ПРЕДЛАГАЕМЫЕ ДЛЯ ОБЪЯСНЕНИЯ МЕНЬШЕГО УСПЕХА ЦИКЛОВ ПЕРЕНОСА СВЕЖИХ ЭМБРИОНОВ В СВЯЗИ С ВОЗДЕЙСТВИЕМ БОЛЬШИХ ДОЗ ГОНАДОТРОПИНА

Ооцит как мишень?

• Предполагаемые вредные воздействия связаны с диадой ооцит-гранулезные клетки, с вредным влиянием на процессы созревания ооцитов, потенциалом оплодотворения и предрасположенность к мейотическим аберрациям, получением в результате анеуплоидного эмбриона. Данные далеко не однозначны.
• Лабарта и др. исследовали частоту эуплоидии с помощью флуоресцентной гибридизации in situ у эмбрионов на стадии дробления в естественном цикле и стимулированных циклах у 51 доноров ооцитов и не обнаружили существенных различий. Эти результаты означают, что стимуляция сама по себе не влияла на частоту анеуплоидии, по крайней мере, у доноров ооцитов.
• В ретроспективное исследование были включены более 12 000 эмбрионов, полученных в 2230 циклах ЭКО и прошедших ПГТ-А. Частота эмбриональной эуплоидии не зависела от дозы гонадотропинов, продолжительности стимуляции и не была связана с количеством полученных ооцитов. (Irani M and al, 2020).
• Похожее одноцентровое ретроспективное исследование не обнаружило корреляции между кумулятивной дозой гонадотропинов и анеуплоидией эмбриона (Sekhon L and al. 2017).
• Однако продолжительность стимуляции (>13 дней) была связана с повышенной частотой анеуплоидии (Sekhon L and al. 2017).
• В другом исследовании Hong et al. (18) не смогли выявить каких-либо различий в показателях анеуплоидии эмбрионов по результатам ПГТ-А у женщин, прошедших процедуру ЭКО в стимулированном цикле и в естественном цикле ЭКО, без стимуляции.

Эндометрий как мишень?

• Негативное влияние супрафизиологической среды гормонов яичников на рецептивность эндометрия и имплантацию эмбриона.
• Преждевременное повышение уровня прогестерона, которое часто связано с высоким ответом яичников на высокие дозы гонадотропинов, может повлиять на рецептивность эндометрия, снижая потенциал имплантации в циклах переноса свежих эмбрионов.

Дивный новый мир: в эпоху ледникового периода больше может быть лучше!

Данные, подтверждающие связь более высокой дозы гонадотропина со снижением успеха ЭКО, как обсуждалось ранее, почти полностью основаны на ретроспективном анализе циклов переноса свежих эмбрионов. В последнее десятилетие менеджмент процедуры ЭКО трансформировался в расширенное культивирование эмбрионов до стадии бластоцисты с криоконсервацией эмбрионов на стадии бластоцисты путем витрификации с последующим плановым криопереносом.

В отличие от медленного замораживания, открытие витрификации позволяет замораживать эмбрионы с превосходной выживаемостью при разморозке. Частота наступления беременности после криопереноса на стадии бластоцисты сравнима со свежим переносом, если не лучше. На данный момент это является стандартом и во многих случаях это самая безопасная стратегия лечения во всем мире.

Важно отметить, что этот сдвиг парадигмы позволил накопить большой объем данных о циклах криопереноса, что позволило изучить влияние дозы гонадотропина на кумулятивную частоту наступления беременности в цикле ЭКО (с учетом успеха нескольких циклов криопереноса, в результате одной пункции фолликулов). Хотя более высокая доза гонадотропина может снизить частоту имплантации и живорождения в свежем цикле ЭКО, как обсуждалось ранее, более высокий выход ооцитов связан с увеличением кумулятивных показателей живорождения.

• В многоцентровом исследовании, включавшем более 14 000 пациентов, Polyzos et al. проанализировали кумулятивную частоту живорождений после свежего переноса, а также последующие циклы криопереноса в зависимости от количества полученных ооцитов. Данные показали прогрессивное увеличение кумулятивных показателей живорождения с увеличением количества ооцитов. Хотя это исследование не было разработано для оценки влияния дозы гонадотропина на компетентность ооцитов, результаты предполагают, что гонадотропины даже в высоких дозах не оказывают негативного влияния на ооциты или развитие эмбриона.
• Учитывая, что синдром гиперстимуляции яичников можно почти полностью предотвратить с помощью таких стратегий, как триггер агонистов гонадотропин-релизинг гормона, криоконсервация эмбрионов, ограничение дозы гонадотропина у пациентов с нормальным и высоким ответом, это осложнение стало менее серьезной проблемой.
• Вызывает споры использование высоких доз гонадотропинов у пациентов с прогнозируемым плохим ответом, у которых выход ооцитов ограничен независимо от дозы.

Актуальность добавления ЛГ, ХГЧ для оптимизации стимуляции яичников.

ФСГ и ЛГ считаются важными для оптимального роста фолликулов в естественных циклах. Хотя ФСГ является первичным регулятором рекрутирования фолликулов, фолликулогенеза и продукции эстрадиола за счет усиления экспрессии ароматазы в гранулезных клетках доминантного фолликула, именно действия ЛГ организуют локальную андрогенную среду для последующей ароматизации в эстрадиол.

• Для женщин с адекватным овариальным резервом, подвергающихся стимуляции яичников, включение ЛГ или ХГЧ (с врожденной ЛГ-подобной активностью) иметь ограниченную ценность. Однако было высказано предположение об улучшении показателей живорождения при добавлении активности ЛГ к рекомбинантному человеческому ФСГ .
• Интересно, что вероятность преждевременного повышения уровня прогестерона несколько выше в протоколах, содержащих только ФСГ.
• Включение ЛГ, а также соотношение дозы ЛГ к ФСГ в протоколах стимуляции яичников может позволить оптимизировать цикл ЭКО, по крайней мере, в некоторых случаях.

Заключение:

В этом обзоре авторы обобщили эволюцию нашего понимания значимости дозирования гонадотропинов для исходов процедуры ЭКО. Когда планируется перенос свежего эмбриона, меньше может быть больше. Однако для женщин с нормальным овариальным резервом, планирующих плановую криоконсервацию эмбрионов (с ПГТ-А или без него) с последующим криопереносом, контролируемой стимуляцией яичников более высокими дозами гонадотропинов, с должным учетом безопасности и биологических показателей (например, возраста пациентки, индекс массы тела, этиологию бесплодия и овариальный резерв), дает преимущества в виде увеличения выхода ооцитов и улучшения кумулятивных показателей живорождения.