Часть 5
Сегодня хочу раскрыть тему связи инсулинорезистентности с гормональным фоном, особенно делая упор на половых гормонах.
Итак, инсулин и андрогены (тестостерон и Ко) находятся в сложных взаимозависимых отношениях: как инсулин регулирует синтез и действие андрогенов, так и андрогены влияют на секрецию инсулина и чувствительность к нему.
Классическое Массачусетское исследование, в котором на протяжении 10 лет изучались процессы старения мужчин, показало, что у мужчин с низким уровнем тестостерона (Т) повышается риск развития инсулинорезистентности (ИР) и сахарного диабета 2 типа (СД2).
Существует и обратная направленность вектора «андрогены-ИР»: ожирение, метаболический синдром, СД2 предрасполагают к развитию андродефицита. С увеличением массы адипоцитов (жировых клеток) под воздействием ароматазы концентрация циркулирующих эстрогенов возрастает, что приводит к подавлению выработки лютеинизирующего гормона и, следовательно, выработки тестостерона. Висцеральное ожирение также ассоциировано с гиперпродукцией целого ряда гормонов (лептин, цитокины, грелин, инсулин), которые ингибируют ось гипоталамус-гипофиз-яички на разных уровнях и, соответственно, ведут к гипоандрогении. Формирование ИР в условиях недостаточной концентрации андрогенов реализуется через несколько механизмов:
🟠 уменьшение количества инсулиновых рецепторов;
🟠 уменьшение качества инсулиновых рецепторов, а также их фосфорилирования (внутренние процессы в клетке);
🟠 уменьшение активности ключевых ферментов, открывающих пути метаболизма глюкозы в клетке (переход в энергию или запасание в виде гликогена);
🟠 недостаточная активность процессов окислительного фосфорилирования, липидного окисления с внутриклеточным накоплением триглицеридов в скелетных мышцах (то, что приводит к тканевой инсулинорезистентности).
При сравнении мужчин с наличием андродефицита и без него обнаружено, что первые имели более высокие показатели триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности, общего холестерина, индекса массы тела, соотношения окружность талии/окружность бедер, систолического артериального давления, уровня глюкозы и инсулина натощак и через 2 ч после еды и более низкие уровни α-холестерина. В этой связи с практических позиций высоковероятно позитивное влияние заместительной терапии Т на чувствительность к инсулину.
У женщин, в отличие от мужчин, вопрос о влиянии андрогенов на процессы ИР практически не изучен. Большинство таких работ проведено на пациентках с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Это заболевание является типичным примером гиперандрогенного состояния и встречается в популяции в 7–11% случаев среди женщин фертильного возраста. В течение 20 лет наблюдения около 20% таких пациенток заболевали СД2. Однако у женщин с СПКЯ, помимо гиперандрогении, имеется ряд других факторов, способствующих развитию и прогрессированию ИР, – ожирение (не всегда), дислипидемия (нарушение холестеринового баланса), артериальная гипертония, нарушение фибринолиза (повышенная свертываемость крови).
Согласно современным представлениям, первоосновой СПКЯ является ИР, и высокий уровень андрогенов является лишь одним из ее проявлений. Инсулин и лютеинизирующий гормон выступают как синергисты, стимулируя синтез андрогенов в тека-клетках через активацию цитохрома P450C17α. Описаны и экстраовариальные (за пределами яичников) механизмы развития гиперандрогении при гиперинсулинемии (повышенном инсулине):
• стимуляция активности P450C17α в надпочечниках (надпочечники также как и яичники могут продуцировать половые гормоны);
• подавление продукции печенью белка, связывающего половые гормоны ГСПГ), что приводит к увеличению концентрации свободного тестостерона;
• стимуляция выброса ЛГ в гипофизе.
Ряд исследовательских работ различной давности, напротив, склоняется к первичности гиперандрогении. В недавнем исследовании самок мышей после овариоэктомии лечили 5-дигидроэпиандростероном и наблюдали снижение экспрессии GLUT4, повышение уровней глюкозы крови и степени ИР. Другим свидетельством в пользу первостепенности гиперандрогении является снижение ИР под действием антиандрогенной терапии спиронолактоном, флутамидом и бусерелином.
Я склоняюсь больше к этой версии, что тестостерон у женщин в ряде случаев является фактором, усугубляющим ИР, а не наоборот.
С другой стороны, установлен целый ряд механизмов, связывающих эстрадиол с повышенной чувствительностью к инсулину у женщин. В частности, 17-бета-этинил-эстрадиол предотвращает аккумуляцию жира посредством подавления липогенеза (синтеза жира), в том числе в печени, и активации липолиза (расщепления жиров); в скелетной мускулатуре эстрадиол усиливает утилизацию глюкозы, модулируя экспрессию транспортеров глюкозы GLUT4. Описаны прямые протекторные эффекты эстрогенов в отношении поджелудочной железы, их способность снижать чувствительность к глюкагону и выраженность его секреции, что, в свою очередь, уменьшает глюкагон-индуцированную гипергликемию.
Классическая концепция менопаузы строится на том, что в этом периоде на фоне эстрогеновой недостаточности организм женщины особенно уязвим в отношении прогрессирования атерогенеза, артериальной гипертензии, нарушений липидного, углеводного обмена (инсулинорезистентность), ожирения и коагуляционного гомеостаза (система свертываемости крови).
Однако, у мужчин очень низкие показатели эстрадиола также ассоциируются с развитием инсулинорезистентности. Сам механизм до конца не понятен, но возможно, что избыточный синтез тестостерона, на фоне низкого эстрогена стимулирует выброс гормона роста, который в свою очередь может приводить к развитию инсулинорезистентности и даже сахарного диабета, как это бывает у людей с акромегалией и гигантизмом.
Жировая ткань – активный продуцент адипокинов.
Некоторые адипокины (гормоны жировой ткани), например лептин, попадают в системный кровоток (и оказывают системные эффекты), в то время как другие, такие как ФНО-а, ИЛ-6 и ингибитор активатора плазминогена, локализуются в жировой ткани и функционируют местные регуляторы. Лептин занимает особое место в ряду адипоцитокинов, оказывая регуляторное влияние на различные физиологические процессы, включающие аппетит, массу тела, нейроэндокринные функции, уровень гликемии. Он воздействует на симпатическую и парасимпатическую нервные системы, что приводит к усиленному поглощению глюкозы мышечными клетками, снижению панкреатического синтеза глюкагона и печеночной продукции глюкозы.
Лептин находится в динамическом балансе с уровнем половых гормонов: он может напрямую влиять на концентрацию эстрадиола, который, в свою очередь, регулирует продукцию лептина адипоцитами по механизму положительной обратной связи (чем больше, тем больше). У женщин лептин выступает в качестве индикатора нутриционного статуса, необходимого для зачатия и успешного протекания беременности, активации оси гипоталамус-гипофиз-яичники, что было впервые изучено на моделях мышей с нокаутом соответствующего гена. Экзогенное введение лептина таким животным индуцировало половое созревание, развитие гонад, нормализовало секрецию гонадотропинов и восстанавливало фертильность. В экспериментальных работах введение лептина женщинам с его дефицитом также приводило к увеличению концентраций гонадотропинов и эстрадиола.
Изменяя секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ), лептин участвует в формировании нарушений менструального цикла при голодании (либо лептина вырабатывается мало, либо есть лептинорезистентность). При адекватном нутритивном статусе лептин (адекватно вырабатывается или есть нормальная чувствительность рецепторов лептина) усиливает эффекты гонадотропинов (ЛГ, ФСГ), инсулина и соматомедина на стероидогенез в тканях яичника и созревание женских половых клеток – ооцитов.
Гиперлептинемия может привести к глубоким нарушениям репродуктивной системы мужчин с ожирением. Она индуцирует клинический андрогенный дефицит за счет снижения чувствительности андрогеновых рецепторов к тестостерону и блокады синтеза лютеинизирующего гормона в гипофизе – с одной стороны, наряду с усилением ароматизации тестостерона на периферии в эстрадиол под влиянием ароматазы жировой ткани – с другой. Дополнительный подавляющий эффект на выработку андрогенов оказывает активизация в условиях лептинорезистентности окислительного стресса на фоне избытка свободных жирных кислот и триглицеридов в крови.
Исходя из этих примеров, можно увидеть, что причина инсулинорезистентности немного глубже, чем просто плоскость «ем много сладкого или мало двигаюсь».
Точно можно сказать, что коррекция инсулинорезистентности возможна только при комплексном подходе и принципиально учитывать следующие параметры:
🟣 Сбалансированное питание, с ограничением быстрых углеводов, фруктозы, молока, продуктов с мальтозой и промышленных крахмалов
🟣 Снижение веса (особенно уменьшение жира в области живота)
🟣 Адекватная физическая активность
🟣 Поддержка функции печени
🟣 Поддержка баланса половых гормонов и гормонов щитовидной железы
🟣 Устранение факторов развития хронического воспаления
🟣 Нутрицевтическая поддержка (инсулин-сенсетайзеры)
🟣 Работа с хроническим стрессом
Подробнее о каждом из этих направлений, а также целостный подход к коррекции инсулинорезистентности смотрите в моем авторском мастер-классе «Коррекция инсулинорезистентности».
Благодарю за Ваше внимание. Пишите вопросы и буду рад обратной связи по доступности и глубине материала.