Кожная токсичность при противоопухолевом лечении. Разбираемся подробно

Здравствуйте, друзья! Сегодня в статье из рубрики "Разбираемся подробно" рассмотрим кожную токсичность и дерматологические реакции при проведении химиотерапии, имунной и таргетной терапии. Как всегда опираемся на клинические рекомендации.

При проведении лекарственной терапии опухолей могут развиваться различные дерматологические реакции. Кожная токсичность может сопровождаться такими симптомами, как зуд и боль, причиняя дополнительные страдания пациентам, а при локализации на открытых участках кожи воспринимается многими как уродующая внешность, что значительно ухудшает качество их жизни. Дерматологические реакции вызывают многие таргетные препараты, наиболее часто — ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), это классовый эффект всех ингибиторов EGFR, связанный с ингибированием физиологических сигналов EGFR в коже. Дерматологическая токсичность также характерна для ингибиторов PI3K (альфа-изоформа фосфатидилинозитол-3-киназы) и ингибиторов контрольных точек. Также кожную токсичность могут вызывать ряд противоопухолевых химиопрепаратов. Алопеция характерна для большинства цитостатиков. Дерматологические реакции развиваются в разные сроки противоопухолевой терапии.

Как правило, кожная токсичность на фоне противоопухолевой терапии отличается от аллергии на лекарственный препарат, и в ее основе лежит совсем другой механизм действия.

1. ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ ПРИ ТЕРАПИИ ИНГИБИТОРАМИ EGFR

1.1. Акнеподобная сыпь (макуло-папулезные высыпания). Акнеподобная сыпь является наиболее распространенным нежелательным явлением при применении ингибиторов EGFR. Развивается первой при назначении ингибиторов EGFR, часто сопровождается зудом и болезненностью. Обычно акнеподобная сыпь появляется на коже средней трети лица, волосистой части головы и верхней части груди и спины, ладони и подошвы никогда не вовлекаются в процесс. Образование корок на месте папул в процессе эволюции сыпи не является признаком инфекции и обусловлено высыханием экссудата на поверхности эпидермиса. Импетигинизация (образование гнойничков) — классическое осложнение акнеподобной сыпи, чаще оно вызвано вторичным инфицированием Staphylococcus aureus. Обычно после 2–4 месяцев терапии ингибитором EGFR интенсивность сыпи уменьшается. При прекращении терапии ингибитором EGFR сыпь полностью исчезает через 4–6 недель, не оставляя рубцов.

Профилактика.

• Всем пациентам, получающим терапию ингибиторами EGFR, рекомендуется использовать солнцезащитные средства и головные уборы, ограничить пребывание на солнце, поскольку солнечный свет может усилить любые возможные кожные реакции.
• Пациентам следует каждое утро наносить увлажняющие и солнцезащитные средства на открытые участки кожи (лицо, руки, ноги, шею, спину и грудь).
• Во время лечения необходимо избегать травм, контакта с агрессивными реагентами (мыло, моющие и чистящие средства и т. п.).
• По возможности исключить макияж и обрезной маникюр.
• Бритье не противопоказано, электробритвы не рекомендуются.
• Рекомендуется носить свободную и удобную одежду и обувь, использовать хлопчатобумажное белье.
• Рекомендуется ограничить водные процедуры.
• Профилактическая медикаментозная терапия начинается накануне или в день введения/приема препарата.

Если на фоне акнеподобной сыпи у пациента развиваются фурункулы или карбункулы, рекомендовано:

Консультация хирурга

Системная антибиотикотерапия

Мазь с антибиотиком

Солевые компрессы

При возникновении суперинфекции рекомендовано проведение бактериологического исследования и системной антибиотикотерапии по результатам бактериологического исследования

1.2. Ксероз Ксероз - это сухость кожи, обусловленная замедленными процессами слущивания поверхностных клеток эпителия, что приводит к образованию блестящих белых чешуек на коже. Кожа выглядит шершавой, а не гладкой. Пациента беспокоит зуд, порой очень интенсивный. Наблюдается шелушение кожи от незначительного до сильного. Возникают трещины кожи, часто на кистях, иногда кровоточащие и болезненные. Как правило, ксероз развивается примерно через 30–60 дней или более от начала терапии ингибиторами EGFR, изменения кожи могут быть как на участках кожи с акнеподобной сыпью, так и на участках кожи без сыпи. Регулярно применение увлажняющих средств позволяет снизить степень выраженности ксероза. При развитии трещин кожи рекомендованы антисептики, для лечения инфицированных трещин применяют мазь с антибиотиком.

Проблемы с кожей обычно развиваются медленно в течение нескольких дней или недель после начала лечения.

1.3. Изменение ногтей

1.3.1. Онихолизис - отделение ногтя от ногтевого ложа, сопровождающееся болезненностью и легкой травматизацией. У пациентов, получающих ингибиторы EGFR, изменения ногтей обычно развиваются после двух и более месяцев терапии. Также могут развиваться различные виды деформации ногтевых пластин, так, для терапии таксанами характерно появление борозд или волн на ногтях, может развиваться изменение цвета ногтей (потемнение или осветление), их повышенная ломкость, изменение формы или текстуры ногтей.

1.3.2. Паронихия - воспаление околоногтевого валика. Паронихия развивается по краю ногтя (на латеральных и/или проксимальном ногтевых валиках), проявляясь такими симптомами, как боль, локальное повышение температуры, покраснение и отек. При терапии ингибиторами EGFR паронихии могут развиваться одновременно на нескольких пальцах, как на руках, так и на ногах, повторяться несколько раз в разное время. Паронихия как осложнение терапии EGFR — асептический воспалительный процесс, но возможно присоединение вторичной инфекции. Гной обычно образуется по краю ногтя и иногда под ногтем.

Профилактика паронихий. Выполнение щадящего (необрезного) маникюра и педикюра целесообразно до начала терапии. Лечение паронихий. Нестероидные противовоспалительные препараты могут быть использованы в качестве симптоматической терапии. При нагноении, выраженной симптоматике рекомендована консультация хирурга.

2. СЫПЬ МАКУЛО-ПАПУЛЛЕЗНАЯ ПРИ ТЕРАПИИ ИНГИБИТОРОМ PI3K

Развивается у 35% пациентов. PI3K в норме регулирует рост и дифференцировку кератиноцитов эпидермиса. Блокада этого пути ингибитором PI3K приводит к гибели клеток кожи путем апоптоза. Кроме того, на фоне приема в первые 2 недели отмечается повышение уровня эозинофилов. Сыпь представлена пятнами (изменение окраски ограниченного участка кожи при сохранении рельефа и консистенции кожи) и/или папулами (ограниченное уплотнение кожи, диаметром менее 5 мм, обычной или измененной окраски), может носить ограниченный или распространенный характер, сопровождаться зудом разной интенсивности.

Профилактика сыпи при терапии ингибитором PI3K. Частоту сыпи можно существенно снизить, применяя антигистаминные препараты без седативного эффекта с профилактической целью; следует одновременно с препаратом начинать применение антигистаминных препаратов и отменить их через 4 недели при отсутствии признаков сыпи. Рекомендуется использовать увлажняющие кремы, тёплую воду, мягкое мыло и моющие средства без отдушек, носить свободную одежду из натуральных тканей. Нельзя использовать спиртосодержащие растворы для очищения кожи лица. Хотя ингибитор PI3K не оказывает фототоксического действия, рекомендуется защищать кожу от воздействия прямых солнечных лучей. Лечение сыпи при терапии ингибитором PI3K. План коррекции сыпи составляется строго на основании оценки степени ее тяжести. При отсутствии эффекта от терапии, назначенной онкологом, рекомендуется консультация дерматолога. Следует инструктировать пациентов немедленно обращаться за медицинской помощью в случае появления у них симптомов тяжелой кожной реакции: отека лица или конечностей, лихорадки, гриппоподобных симптомов, поражения слизистых оболочек (отека, болезненности, появления язвочек) или усиливающейся кожной сыпи.

3. ЛАДОННО-ПОДОШВЕННЫЙ СИНДРОМ

Ладонно-подошвенный синдром (ЛПС, ладонно-подошвенная эритродизестезия) - токсическая реакция с проявлением на коже ладоней и подошв, возникающая в результате применения химиопрепаратов, мультикиназных ингибиторов. ЛПС зависит от дозы и локализуется в областях давления или трения на коже, таких как пятки, плюсневые головки и области трения, вызванные обувью. Очаги поражения резко ограничены, эритематозные, отечные, болезненные, характерны нежные волдыри, которые эволюционируют в воспаленные и болезненные мозоли, трещины.

Факторы риска развития ЛПС

• Противоопухолевый препарат, доза, длительность инфузии, комбинация двух и более препаратов;
• Возраст<65 лет;
• Женский пол;
• Нарушения функции почек и печени;
• Сопутствующие кожные заболевания (себорея, гипергидроз, дерматиты);
• Алкоголизм;
• Перегревание тела (горячие водные процедуры, активная физическая нагрузка, климат);
• Повышенная кровоточивость;
• Ожирение (повышенное давление на подошвы, трение в местах физиологических складок, сгибов).

Профилактика ЛПС

• Осмотр кистей и стоп пациента до начала терапии. При выявлении факторов риска (гиперкератоз, экзема, грибковые заболевания и др.) пациент должен быть проконсультирован дерматологом для определения сопутствующей терапии
• Осмотр кожи ладоней и подошв на каждом визите пациента
• Проинформировать пациента о мерах профилактики, необходимости ежедневно самостоятельно осматривать кожу ладоней и стоп, незамедлительно обращаться к врачу при появлении первых признаков ЛПС
• Регулярно наносить смягчающий, увлажняющий крем на кисти и стопы (4–5 и более раз в день)
• Избегать вещества, раздражающие кожу (духи, алкоголь, сильнодействующие моющие средства и др.)
• Рекомендовать пациенту до начала терапии удалить загрубевшие участки кожи, мозоли (желательно аппаратным методом). Самостоятельно использовать только мягкие пилинги для обработки кожи стоп, ванночки с морской солью, натуральную неабразивную мочалку - не чаще одного раза в неделю. Ежедневно мыть ноги теплой водой (утром и вечером). При принятии водных процедур использовать теплую воду, мягкое (жидкое) мыло, промокать (не растирать!) кожу мягким полотенцем
• За 3–5 дней до начала противоопухолевой терапии начать профилактическую медикаментозную терапию
• Рекомендовать пациенту носить только хлопчатобумажное белье (толстые носки, перчатки) и комфортную обувь, исключающую чрезмерное сжатие стопы. Обувь должна быть из натуральных материалов, хорошо вентилируемая (исключить кроссовки), с мягкими (ортопедические) стельками
• Избегать использования любых типов пластырей
• Избегать длительно повторяющихся движений, вызывающих трение кожи, а также пребывание в одном положении в течение длительного времени
• Давать в течение дня несколько раз возвышенное положение конечностям
• Рекомендовать пациенту ограничить или по возможности исключить занятия спортом, длительные пешие прогулки, но при этом стараться часто изменять позицию стопы; по возможности ограничить активные виды деятельности с использованием пальцев рук (клавиатура компьютера, клавишные инструменты, оборудование, требующее плотного захвата (музыкальные инструменты, теннисная ракетка и т. д.); выполнять работу лучше сидя
• Использовать перчатки при домашней работе, приготовлении пищи
• Аккуратно использовать полотенца, не растирать кожу
• Рекомендовать пациенту полноценное питание, богатое нутриентами, витаминами и минералами (особенно важно потреблять продукты, богатые кальцием, железом, цинком, витаминами А, Е и омега-3 жирными кислотами); обеспечить адекватную гидратацию для предотвращения сухости кожи: 8–12 стаканов воды в день (если нет противопоказаний).

Лечение ЛПС. При развитии ЛПС наиболее важным является правильная оценка степени выраженности. При ЛПС I степени терапия может быть продолжена, при ЛПС II–III степени необходимо прервать прием препарата до снижения ЛПС до I степени. Медикаментозная терапия ЛПС назначается в зависимости от степени выраженности ЛПС. При возобновлении приема цитостатика или таргетного препарата необходима редукция дозы, при этом следует руководствоваться инструкцией к конкретному препарату.

Очаги поражения при ЛПС резко ограничены, эритематозные, отечные, болезненные, характерны нежные волдыри, которые эволюционируют в воспаленные и болезненные мозоли, трещины.

4. ИЗМЕНЕНИЕ ВОЛОС

4.1. Алопеция

Алопеция (выпадение волос) развивается при введении многих цитостатических препаратов. При этом алопеция является одним из наиболее эмоционально окрашенных нежелательных явлений химиотерапии. Страх пациентов перед этой стигмой может явиться причиной отказа от химиотерапии. Помимо волос на голове могут быть затронуты волосы на лице и лобке, меньшее повреждение волос этих зон, связано с тем, что в этих зонах фаза роста волосяного фолликула короче. Ряд пациентов могут испытывать болезненность кожи волосистой части головы при прикосновении и боль. Отрастание волос обычно происходит в течение нескольких недель после прекращения противоопухолевой терапии. Отрастающие волосы могут отличаться по цвету (светлее или темнее) и структуре (вьющиеся) по сравнению с первоначальными. Ряд препаратов могут вызывать диффузное облысение (равномерное облысение по всей волосистой части головы): ингибиторы тирозинкиназы, ингибиторы BRAF, интерферон-альфа, тамоксифен. Механизм развития диффузного облысения до сих пор не ясен. Частота развития и интенсивность алопеции зависит от препарата, так таксаны вызывают алопецию более чем у 80% пациентов, а антиметаболиты - у 10–50%. Комбинация двух или более цитостатиков вызывает алопецию чаще, чем монотерапия. В настоящее время не существует эффективных лекарственных препаратов для профилактики и лечения алопеции, вызванной химиотерапией, относительной профилактической мерой является только охлаждение кожи головы. Учитывая значительный страх пациентов перед алопецией, отсутствие возможности профилактики и терапии, пациенты должны быть проинформированы об алопеции, обратимости алопеции, психологически подготовлены к потере волос. Целесообразно до потери волос дать пациенту советы по ношению парика и головных уборов. Позитивную роль могут играть пациентские сообщества. Применение охлаждающих шлемов для уменьшения выраженности алопеции при проведении химиотерапии может быть применено при запланированном ограниченном числе циклов химиотерапии. Применение охлаждающих шлемов может уменьшить степень выраженности алопеции, но не предотвратить ее.

4.2. Гипертрихоз

Гипертрихоз — избыточный рост волос на любых участках тела, и трихомегалия появляются после первых 1–2 месяцев терапии ингибиторами EFGR, и эти симптомы не ослабевают с течением времени; вместо этого они имеют тенденцию сохраняться в течение всего периода терапии. Характерным является рост длинных ресниц с неправильным направлением роста. Для удаления волос используют тримминг, химическую или лазерную эпиляцию.

Многие противоопухолевые препараты вызывают изменения в росте волос: волосы могут стать тонкими, сухими и ломкими или даже вьющимися. Цитостатики вызывают алопецию. При отрастании волосы могут изменить структуру и цвет.

4. ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПРИ ТЕРАПИИ ИНГИБИТОРАМИ КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК (ИКТ)

Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ) — особый класс нежелательных явлений, возникающих при иммунотерапии злокачественных новообразований. Иммуноопосредованные нежелательные явления со стороны кожи могут развиться в любой момент проведения терапии ИКТ. Сыпь чаще всего развивается на коже туловища и конечностей; ладони, стопы и голова, как правило, не поражаются. Помимо развития специфических кожных проявлений могут также обостряться уже существующие кожные заболевания, такие как экзема, псориаз, розацеа, волчанка, герпес, пемфигоид, витилиго, гнездной алопеция. Лечение иммуноопосредованных нежелательных явлений со стороны назначается исходя из степени тяжести и конкретных проявлений иНЯ.

Статья является ознакомительной. Для консультации и получения лечения обратитесь к своему лечащему врачу!