Исследователи обнаружили, что мутации, вызывающие средиземноморскую семейную лихорадку, защищают её носителей от бубонной чумы, значительно снижая вероятность летального исхода в случае заражения.
На протяжении сотен тысяч лет ведется гонка биологических вооружений между иммунной системой человека и болезнетворными микроорганизмами, пытающимися проникнуть в наши тела. В результате может происходить отбор геномных вариаций, которые защищают человека от воздействия патогенов.
Ярким примером является серповидноклеточная анемия — заболевание, связанное с мутацией в гене HBB, кодирующем субъединицу гемоглобина. Носители этой мутации обладают значительным преимуществом в регионах, где распространена малярия. Дело в том, что возбудитель заболевания — малярийный плазмодий, который разрушает гемоглобин, не может взаимодействовать с дефектным белком и лишается возможности активно развиваться. В результате гемоглобин хоть и не в полной мере, но выполняет свою функцию, а смертность от малярии у людей с серповидноклеточной анемией значительно снижается. Соответственно, носители мутаций, приводящих к этому заболеванию, чаще выживают в условиях эпидемии и оставляют потомство. Как следствие, в ходе многовекового отбора эти мутации начинают встречаться значительно чаще, чем если бы давления такого фактора, как малярия, не существовало.
Недавно исследователи заинтересовались периодической болезнью, или средиземноморской семейной лихорадкой, которая обусловлена мутациями в гене MEFV. Этот ген кодирует белок пирин — важный компонент в развитии воспалительных процессов, в том числе при инфекции. В случае мутаций дефектный белок слишком активен и не нуждается в активации для того, чтобы инициировать воспалительный процесс «на ровном месте». Носители одной копии мутантного гена не заболевают. У носителей двух копий развивается тяжелая форма заболевания, которая приводит к спонтанным эпизодам воспалительных процессов — артрита, миозита, эндокардита, лихорадки. Заболевание без лечения, как правило, приводит к летальному исходу, однако, сейчас больные живут достаточно долго, чтобы завести семью и родить детей.
Несмотря на низкую выживаемость без лечения, в наше время почти 10% турок, евреев, арабов и армян имеют по крайней мере одну копию мутантного гена MEFV. Исследователи предположили, что этот высокий процент носительства является следствием влияния какого-то фактора отбора, возможно, заболевания.
Был проведен генетический анализ в группе из 2313 турецких добровольцев, а также с привлечением данных геномного секвенирования 352 древних археологических образцов, в том числе 261 возрастом более 2000 лет. Исследователи проверили наличие двух геномных вариантов, вызывающих периодическую болезнь. В результате было подтверждено наличие некого фактора отбора, повысившего частоту встречаемости мутаций. Оба геномных варианта, возникли более 2000 лет назад, до Чумы Юстиниана и Черной смерти, и стали встречаться чаще после этих двух эпидемий.
Одним из микроорганизмов, который взаимодействует с пирином, является Yersinia pestis — возбудитель бубонной чумы. Несколько эпидемий бубонной чумы унесли в общей сложности более 50 миллионов человеческих жизней. Бактерия вырабатывает ингибитор пирина, за счет этого подавляет воспалительную реакцию организма на инфекцию. Таким образом, иммунная система не может дать отпор.
Команда исследователей обнаружила, что Yersinia pestis не способна снижать воспалительные эффекты при взаимодействии с белыми кровяными тельцами, полученными от пациентов с периодической болезнью, а также от носителей одного мутантного аллеля MEFV. При этом бактерия эффективно угнетает воспалительный ответ в биообразцах здоровых добровольцев без мутаций MEFV. Ученые предположили, что за счет устойчивости мутантного пирина к токсинам Yersinia pestis, эффективный ответ иммунной системы обеспечивает более высокую выживаемость инфицированных людей с мутацией в MEFV.
Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи создали линию мышей с геномными вариантами, вызывающими периодическую болезнь. Далее ученые заразили и здоровых, и мутантных мышей Yersinia pestis. Как и ожидалось, выживаемость мышей с периодической болезнью оказалась значительно выше, чем у изначально здоровых.
Таким образом, ученым удалось в очередной раз продемонстрировать, какое важное влияние на человеческую популяцию могут оказывать возбудители различных заболеваний. В рамках эпидемиологической ситуации, сложившейся в мире в 2020 году, это исследование дает научному сообществу почву для размышлений и планирования исследований.