Летучие мыши переносят и передают несколько самых смертоносных зоонозных вирусов в мире: Эбола, Марбург, Нипах и возбудителя тяжелого острого респираторного синдрома - коронавирус SARS, и многие другие. Исследователей долгое время озадачивало то, почему летучие мыши не болеют от необычайно высоких микробных нагрузок.
Этот вопрос волновал Пэн Чжоу, вирусолога Китайского института вирусологии в Ухане, уже более десяти лет, с тех пор как он принимал участие в обследовании популяций летучих мышей на юге Китая. Чжоу и его коллеги искали штамм коронавируса атипичной пневмонии, вызвавшего вспышку 2003 года. От этого вируса заболели более 8000 человек во всем мире и погибло около 800 человек. Ученые задались вопросом: почему именно летучие мыши являются переносчиками?
Другие исследователи предположили, что супертолерантность летучих мышей может быть связана с их способностью вырабатывать большой набор антител, или, что полет поднимает температуру тела животных до уровня, напоминающего жар, что помогает бороться с инфекциями. Но в 2013 году Чжоу и его коллеги наткнулись на другую подсказку. Во время сравнительного исследования геномики двух дистанционно родственных видов летучих мышей. ученые обнаружили, что гены, которые показали одни из самых убедительных доказательств положительного отбора, связаны с повреждением ДНК и врожденным иммунитетом. Ученые решили пойти дальше и продолжить исследования над молекулярной механикой.
Команда решила сосредоточиться на белке, который, как известно, лежит в центре нескольких молекулярных путей, участвующих во врожденном иммунном ответе позвоночных. STimulator of INterferon Genes, обнаруживает фрагменты ДНК там, где их не должно быть: в клеточной цитоплазме. Эта свободная ДНК может возникнуть в результате заражения ДНК-вирусами и, возможно, РНК-вирусами. После заражения STING вызывает быстрое образование сигнальных белков, называемых интерферонами, которые помогают запустить иммунный ответ против инфекции.
Секвенирование кодирующего гена в нескольких видах млекопитающих, выявило поразительную аномалию в версии летучей мыши: мутация, отвечающая за единственную замену остатка серина на другую аминокислоту в важном месте фосфорилирования в белке, была универсальной для 30 видов летучих мышей. Напротив, серин был сохранен у 10 других видов позвоночных, включая рыбок данио, кур и нелетных млекопитающих, таких как домашняя мышь и корова.
В серии последующих экспериментов in vitro исследователи обнаружили, что летучая мышь-вампир Rhinolophus sinicus, вызвала значительно более мягкий ответ на интерферон по сравнению с мышиной копией при обработке известной молекулой-активатором in vitro. Команда могла бы стимулировать выработку более высоких уровней интерферонов, если бы они исправили мутацию для восстановления остатков серина. И наоборот, они наблюдали снижение выработки интерферона особью после извлечения серина из организма.
Полученные данные свидетельствуют о том, что эта мутация гасит интерферон-активирующий путь летучих мышей ровно настолько, чтобы иммунная система животных не перешла в состояние повышенного возбуждения. Многие вирусы настолько смертельны для человека и других животных, что вызывают неконтролируемое выделение интерферонов и других молекул, вызывающих воспаление, подавляя иммунную систему. Но в силу этой мутации летучие мыши могут избежать такого хаоса и могут переносить те же вирусы.
Несмотря на роль белка STING в вирусной реакции, мутация может быть сохранена у летучих мышей по другой причине, связанной с другим аспектом их жизнедеятельности. Фрагменты собственной ДНК летучих мышей также могут высвобождаться в цитоплазму их клеток в качестве побочного продукта напряженных усилий летучих мышей во время полета. Это позволяет предположить, что мутация изначально обеспечивала летучим мышам эволюционное преимущество, предотвращая сбой их иммунной системы при каждом полете животных.
Эмма Тилинг, биолог летучей мыши в Университетском колледже Дублина, которая не участвовала в этой работе, говорит, что ее не удивляют результаты исследования. Ее собственные исследования показали, что макрофаги летучих мышей при иммунологических нарушениях быстро формируют мощный противовирусный ответ, но по сравнению с мышами, они быстро реагируют на него, высвобождая противовоспалительные цитокины.
"Летучие мыши очень хорошо справляются с постоянным воспалением", - говорит Эмма Тилинг
Летучие мыши развили противовоспалительные реакции, подобные этой, в связи с метаболическими требованиями полета. Занятые, напряженные митохондрии вырабатывают много свободных радикалов, которые могут повредить ДНК, что, в свою очередь, может вызвать высокий уровень воспаления. Наличие гораздо более высокой скорости метаболизма из-за полета привело к тому, что летучие мыши могут ослаблять и подавлять свою воспалительную реакцию.
Это могло дать летучим мышам преимущество не только над вирусами, но, возможно, и над самой смертью. По мере старения уровень воспаления увеличивается. У летучих мышей этот показатель должен быть еще выше, потому что у них очень высокий уровень метаболизма. Развитие способов ослабления воспаления могло бы оказать положительный эффект на долголетие и частично объяснить, почему летучие мыши живут непропорционально долго по сравнению с нелетающими млекопитающими аналогичного размера.
На данный момент это всего лишь гипотеза. Исследование доктора-вирусолога Чжоу является хорошим шагом к пониманию того, что делает иммунную систему летучих мышей такой особенной. Но сейчас самая большая проблема заключается в том, как представить это в более широкой перспективе. Исследователи до сих пор не понимают того, что делает иммунную систему летучих мышей особой. А летучие мыши - это только одна из составляющих истории.
Ученые надеются получить полную картину через десять, а может и двадцать лет. Доктор Чжоу, тем временем, предлагает перевернуть проблему с ног на голову. Вместо того, чтобы думать, что летучие мыши "переносят" так много вирусов, он считает, что лучше думать о вирусах, выбирающих своих хозяев. Его исследования показывают, как иммунная система летучих мышей создала «идеальный дом» для вирусов, чтобы они долгое время процветали, не убивая своих хозяев. Это невероятно, но иммунная система летучих мышей идеально подходит для вирусов!
