РНК содержит кодированные в ДНК фрагменты инструкций по координации производства белков, которые будут выполнять работу, которая будет выполняться в клетке. Но этот процесс не всегда прост.
Химические модификации ДНК или РНК могут изменить способ экспрессии генов без изменения фактических генетических последовательностей. Эти эпигенетические или эпитранскриптомные изменения могут повлиять на многие биологические процессы, такие как реакция иммунной системы, развитие нервной системы, различные виды рака и даже ожирение.
Большинство этих изменений происходит посредством метилирования - процесса, в котором химические молекулы, называемые метильными группами, добавляются в ДНК или молекулу РНК. Белки, добавляющие метиловую группу, известны как "писатели", а белки, которые могут удалять метиловые группы, - как "ластики". Для того чтобы метилирование имело биологический эффект, должны существовать "читающие" белки, которые могут идентифицировать изменения и связываться с ними.
Наиболее распространенная модификация РНК-носителя у млекопитающих называется N6-метиладенозин (m6A). Он широко распространен в нервной системе. Он помогает координировать несколько нейронных функций, работающих через белки читателя в семействе YTH белков.
В новом исследовании, опубликованном в Nature, ученые из Университета Чикаго показывают, как Ythdf1, член семьи YTH, которая конкретно признает m6A, играет важную роль в процессе обучения и формирования памяти. С помощью инструментов редактирования генов CRISPR/Cas9 для вырубки мышей Ythdf1in они продемонстрировали, как он способствует трансляции модифицированной m6A РНК мессенджера (мРНК) в ответ на учебные мероприятия и прямой стимул нервных клеток.
"Это исследование открывает дверь к нашему будущему пониманию обучения и памяти", - сказал Чуан Хе, доктор философии, заслуженный служащий профессор химии, биохимии и молекулярной биологии Университета Чикаго Джон Т. Уилсон и один из главных авторов исследования. "Мы увидели различия в длительной памяти и обучении между нормальными и нокаутирующими мышами, продемонстрировав, что метилирование m6A играет решающую роль через Ythdf1".
Воздействие на обучение и память.
В 2015 году он опубликовал исследование в Cell, показывающее, как Ythdf1 распознает м6A-модифицированные мРНК и способствует их трансляции в белки. Новое исследование также демонстрирует, как этот перевод увеличивается именно в ответ на стимуляцию нервной системы.
Хайлинг Ши, аспирант лаборатории He's, возглавил новое исследование, работая с коллегами из Шанхайского технологического университета в Китае и Университета Пенсильвании. Мыши экспрессируют больше Ythdf1 мРНК в гиппокамп, части мозга, имеющей решающее значение для пространственного обучения и памяти. Таким образом, исследователи провели несколько экспериментов с обычными мышами и мышами без Ythdf1 для проверки влияния на их способность учиться на собственном опыте.
"Это исследование открывает дверь к нашему будущему пониманию обучения и памяти."
В одном из сценариев, названном лабиринтом воды Морриса для проверки пространственной памяти, они использовали резервуар для воды с погруженной платформой, на которой могла стоять мышь. Мыши получили несколько попыток узнать, где находятся платформы, основываясь на визуальных подсказках в испытательном кабинете. Затем платформа была снята. Обычные мыши лучше помнят, где раньше находилась платформа, чем нокаут-мыши.
Исследователи также протестировали контекстную и слуховую память страха в различных группах мышей, применяя электрошок в сочетании с определенными звуками в определенных условиях. Опять же, нормальные мыши демонстрировали лучшую контекстную память, чем нокаутные. Они показали реакцию страха после того, как были помещены в то же самое место снова без соответствующих звуков, но не после того, как услышали звуки в другом месте.
Однако недостатки в памяти и обучении можно обратить вспять. Когда исследователи вкололи нокаут-мышам вирус, переносящий Ythdf1, эффективность их работы с памятью и учебными задачами резко возросла.
"Это действительно захватывающее открытие, чтобы показать, как протеин может реагировать на нейронный стимул, который может способствовать контролируемой трансляции", - сказал Ши.
"Это стимулирующе-зависимая регуляция перевода. Это имеет смысл, потому что ты не хочешь постоянно зажигать нейроны, только когда у тебя есть стимуляция."
Модификация с множеством применений.
Хотя в настоящем исследовании определена одна важная функция для YTHDF1, может быть много других функций, связанных с другими биологическими процессами.
"Это не ограничивается только обучением и памятью. Такой стимулирующий перевод должен применяться и во многих других системах, - сказал он. "Известно, что та же модификация m6A играет определенную роль в иммунной системе, когда происходит инфекция или когда клетка перемещается в другую часть тела. Так что, я думаю, это общее понятие."
