Раковые клетки убить достаточно просто, но сама опухоль может возрождаться даже после самого жесткого лечения, рикошетом поражающего здоровые клетки и ткани. «Благоприобретенная» лекарственная устойчивость и метастазирование – вот главные причины, от которых сегодня умирает практически каждый шестой человек. Но надежды не потеряны: автор статьи в новом выпуске журнала «НАУКА из первых рук» – известный американский специалист в создании противоопухолевых лекарств и первооткрыватель гена множественной лекарственной устойчивости И. Б. Ронинсон и его команда обнаружили универсальный механизм, позволяющий злокачественной опухоли выживать в стрессовых условиях. Химические ингибиторы этого процесса созданы и уже проходят клинические испытания
Проблем в борьбе с раком много. Опухолевые клетки – это не инфекционные агенты с чуждым метаболизмом, а все те же клетки организма, только «сбившиеся с пути». Поэтому радио- и химиотерапия, направленные на молекулярные мишени (например, на ДНК), необходимые для поддержания нормального клеточного цикла, будут неизбежно затрагивать и здоровые клетки. Более безопасны для пациента целевые (таргетные) препараты, действующие исключительно на клеточные мишени определенных видов опухолей, но такое лечение требует персонализированного подхода.
И самое главное – практически у всех пациентов, которых лечат любыми таргетными препаратами, и у большинства больных, подвергнутых традиционной химиотерапии, развивается лекарственная устойчивость. Однако о механизме, лежащем в основе этого явления, до недавнего времени знали немного.
Все началось в 1990-х гг., когда команда профессора Ронинсона обнаружила в некоторых опухолевых клетках, поврежденных теми или иными лекарствами, активацию гена, кодирующего белок, который отвечает за формирование множественной лекарственной устойчивости. Позже выяснилось, что многие раковые клетки, не «убитые» в результате обработки большим количеством лекарств, входят в особое состояние – они начинают стареть и перестают делиться. Одновременно в этих «постаревших» клетках активируется множество «спящих» генов и начинают синтезироваться белки, которые могут воздействовать как на сами эти клетки, так и на соседние, помогая опухоли выживать, расти и метастазировать.
Так было открыто явление транскрипционного перепрограммирования раковых клеток в ответ на повреждение ДНК. Дело осталось «за малым»: понять, как воздействовать на ключевые элементы этого механизма. Применив систему высокопроизводительного скрининга, позволившую оценить более сотни тысяч различных химических соединений, команде Игоря Ронинсона удалось найти некие молекулы, подавляющие перепрограммирование опухолевых клеток. А затем были обнаружены и сами «герои» транскрипционного перепрограммирования раковых клеток – белки CDK8 (циклин-зависимая киназа 8) и родственный ему CDK19. Эти ферменты и стали мишенями для потенциальных лекарств.
В результате отбора и химической модификации исследователи получили для этих ферментов очень селективные ингибиторы, представляющие собой небольшие молекулы, которые достаточно просто синтезировать. Эти ингибиторы в комбинации с уже известными противоопухолевыми лекарствами практически во всех случаях рака предотвращали либо, в крайнем случае, замедляли возникновение лекарственной устойчивости. Они работали и самостоятельно при некоторых видах рака, в том числе редких (например, при острой миелоидной лейкемии). Последнее обстоятельство благодаря существующему в США законодательству о редких формах рака поможет ускорить процедуру одобрения препарата для использования в практической медицине.
Созданием CDK8/19-ингибиторов занимается основанная Игорем Ронинсоном американская компания Senex в тесном сотрудничестве с российской компанией «Биокад» (Санкт-Петербург). «Биокад» уже провел клинические испытания с первым лекарством-кандидатом, которое было разработано совместно с российскими учеными, и вскоре планируются клинические испытания его улучшенной версии. Применение подобных препаратов не будет означать отмену обычной противораковой терапии, но оно сможет многократно повысить ее эффективность.
Понравился материал? Не забудьте поставить лайк и подписаться!
Подробнее об ингибиторах транскрипционного перепрограммирования опухолевых клеток читайте в журнале «НАУКА из первых рук», 2019, № 3(83)