Многие знают про случайное открытие и последующее выделение из плесневого гриба пеницилла первого антибиотика, революционизировавшего лечение инфекционных болезней и способствовавшего спасению миллионов человеческих жизней во всем мире.
Пенициллин — не единственный герой из мира лекарств, есть и другие. Совсем недавно мы рассказывали о том, как создаются лекарства, а сегодня расскажем «истории» гормонов и ферментов в фармации.
Биопрепараты
Биопрепараты — это лекарства, активная субстанция которых продуцируется живыми системами и затем выделяется из них, для чего используют различные биотехнологические методы.
При этом биопрепараты гораздо сложнее малых молекул — не только по молекулярному строению, но и для характеристики. Поэтому их аналитический контроль требует привлечения различных физико-химических и биологических методов на всех стадиях производства.
В целом это достаточно разнообразная группа лекарств — как правило, крупных молекул со сложной структурой.
Эти препараты не могли бы появиться без многочисленных достижений молекулярной биологии XX века, таких как расшифровка генома человека и других видов, появление генной инженерии, развитие структурной биологии, открывшей возможность визуализации взаимодействий биомолекул и изучения механизмов действия различных лекарств.
Все эти технологические прорывы революционизировали лекарственную индустрию в XX веке и способствовали увеличению доли биопрепаратов на рынке до сегодняшних 25%.
Гормоны
В 1970-х годах была разработана технология генной инженерии, позволившая помещать нужные генетические последовательности в клетки-продуценты, а затем культивировать последние с получением целевых белков — продуктов внедренных генов.
Это дало возможность создавать генно-инженерные лекарства, а в 1982 году были запущены продажи хумулина — человеческого инсулина, синтезированного в клетках E. сoli.
Три года спустя две группы исследователей, возглавляемых Фу-Куен Линем в Чикаго и Кеннетом Джейкобсом в Бостоне, независимо друг от друга смогли внедрить ген человеческого эритропоэтина в клетки яичника китайского хомячка (chinese hamster ovary, CHO) и синтезировать в них белок.
Это послужило основой для производства препарата человеческого эритропоэтина (утвержден FDA в 1989 году), ставшего одним из первых рекомбинантных препаратов, продуцируемых линиями клеток млекопитающих.
Использование таких клеток в качестве систем экспрессии открыло возможности биотехнологического производства сложных белков, требующих неосуществимых в бактериальных клетках посттрансляционных модификаций.
Ферменты
Ферменты участвуют во множестве биохимических процессов в организме человека, и потому идея вводить их как лекарства для нормализации тех или иных патологических состояний более чем оправданна.
Яркий пример реализации такой идеи — алтеплаза: лекарство, используемое в лечении сердечно-сосудистых заболеваний и представляющее собой фермент, участвующий в расщеплении тромбов. Этот препарат стал первым одобренным к использованию лекарством, полученным путем производства в клетках млекопитающих (FDA — в 1987 г.).
Однако наиболее выдающихся успехов в лечении рекомбинантными ферментами удалось добиться при коррекции так называемых болезней накопления — состояний, обусловленных генетической нехваткой определенных лизосомальных ферментов.
При таких болезнях биомолекулы, в норме расщепляемые ферментами лизосом, накапливаются в клетках, вызывая нарушения их работы и в конечном итоге — гибель.
Лизосомные болезни накопления хоть и редки, но зачастую смертельны, и потому разработка в 1980-х годах лечения путем восполнения недостающего фермента (фермент-заместительной терапии) имела большое значение.
В то время доктор Роско Брэди и его коллеги из Национального института здравоохранения США работали над тем, чтобы остановить или обратить вспять прогрессирование самой распространенной лизосомной болезни накопления — болезни Гоше, связанной с недостаточностью фермента глюкоцереброзидазы. Они вводили пациентам с болезнью недостающий фермент, выделенный из плаценты, и это приводило у последних к объективным улучшениям: повышению гемоглобина, количества тромбоцитов, увеличению плотности костной ткани и др.
Здесь и ниже речь идет о лечении болезни Гоше I типа.
Полученные результаты обнадеживали, однако внедрение подобного лечения казалось сомнительным, ведь промышленное производство лекарства из такого нетривиального материала, как человеческая плацента, было делом крайне непростым. Достаточно сказать, что для проведения клинических испытаний исследователям потребовалось собрать 22 000 плацент, которых хватило лишь на один годичный курс лечения одного пациента.
Тем не менее первый препарат для лечения болезни Гоше — аглюцераза, полученный из плаценты человека, — FDA одобрило к применению в 1991 году. Но этот препарат был экономически нерентабелен ввиду как ограниченности исходного сырья, так и стоимости его обработки. Ведь человеческая плацента может содержать различные патогены: от вирусов до иммуногенных форм плацентарных белков, и это требует дополнительных стадий деконтаминации, что само по себе увеличивает стоимость производства. А поскольку дополнительная очистка еще и снижает конечный выход ценного продукта, и без того немалые затраты возрастают еще больше.
Неудивительно, что вскоре дорогая и сложная в производстве аглюцераза была заменена более технологичным аналогом — рекомбинантной глюкоцереброзидазой (имиглюцеразой), одобренной для использования в 1994 г.
Имиглюцеразу производят с использованием клеток CHO (яичников китайского хомячка; см. врезку). Она оказалась не менее клинически эффективна, чем ее плацентарная предшественница, однако может производиться в неограниченных количествах и свободна от патогенов.
Больше о процессе создания лекарств можно узнать здесь или здесь.
Будем рады вашим лайкам и подписке на наш канал — здесь мы рассказываем много интересного из мира науки! 💚