В марте 1959 года начались испытания прототипов «Урал-375» и «Урал-375Т», изготовленных с учетом ранее имевшихся замечаний к машинам УралЗИС-НАМИ-375. Новые «Уралы» получили новые кабины со съемным тентом и ветровым стеклом, откидывавшемся на капот (вследствие требований Министерства обороны СССР выполнить «необходимые условия по маскировке автомобиля»).
В июне 1959 года эти автомобили, успешно пройдя заводские испытания, были переданы на государственные испытания, а 20 июля 1960 года началась подготовка производства к запуску этих машин в серию. Так как на основном конвейере завода выпускался «УралЗиС-355М», для сборки установочной партии и серийного производства Урал-375 было решено использовать временные площади, а также три цеха опытного производства.
7 ноября 1960 года предсерийный «Урал-375» прошел по Миассу в составе заводской колонны демонстрантов, а 31 декабря 1960 года стал первым днем серийного производства этого автомобиля – были собраны первые десять автомобилей «Урал-375». При этом, в течение 1961-1963 годов проводились доводочные лабораторно-дорожные испытания.
До 1964 года грузовики повышенной проходимости «Урал-375» выпускались прежде всего для удовлетворения заказов Министерства обороны. Все машины имели кабину с мягким матерчатым верхом, металлический кузов универсального назначения с продольными откидными скамейками и съемный тент, позволявший использовать их для транспортировки личного состава.
По своим техническим показателям, и в первую очередь по проходимости, «Урал-375» стал лучшим среди вездеходов этого класса. Высокая проходимость достигалась за счет установки на машине мощного V-образного 8-цилиндрового двигателя ЗИЛ-375 – форсированной модификации мотора ЗИЛ-130, применения всех трех ведущих мостов, большого дорожного просвета, значительных углов свеса, односкатных шин с централизованным изменением давления воздуха на ходу автомобиля, установки лебедки с тросоукладчиком, предназначенной для самовытаскивания автомобиля.
Часть автомобилей последнего периода выпуска получили цельнометаллическую кабину. С 1964 года на смену пришла модернизированная модель «Урал-375Д».