Российские ученые создали вычислительную модель, описывающую взаимодействие противоопухолевых препаратов с белками больных и здоровых клеток. Эти белки схожи между собой, поэтому лекарства могут воздействовать не только на опухоль, но и на здоровые ткани, вызывая неприятные побочные эффекты — тошноту, выпадение волос и нарушения работы кровеносной системы. Специалисты уже проанализировали с помощью разработки действие четырех препаратов и предложили подход, который позволит сделать их влияние более избирательным и снизить вред для организма. Это может избавить пациентов от многих неприятных последствий лечения. При этом эксперты отмечают, что даже сложная математическая модель не способна учесть все метаболиты и типы клеток.
Взаимодействие лекарства с клетками
Ученые МФТИ разработали вычислительную модель, которая в виртуальной среде позволяет оценить, насколько избирательно противоопухолевый препарат будет действовать на мишень, не затрагивая здоровые клетки. С ее помощью можно подобрать такие характеристики лекарства, которые снизят его побочное воздействие. Технология уже помогла найти способ уменьшить вредное влияние препаратов, применяемых, в частности, при лечении рака молочной железы и легкого. Для пациентов это может означать снижение выраженности тошноты и других эффектов, затрагивающих кровеносную систему, спинной мозг, ногти и волосы.
Фото: МФТИ
Многие противоопухолевые ингибиторы воздействуют не только на опухолевые, но и на здоровые клетки. Одна из причин — высокая схожесть циклин-зависимых киназ (CDK), белков, регулирующих деление клеток. CDK1 и CDK2 почти на 90% идентичны, поэтому молекулы препаратов могут связываться сразу с обоими белками, что приводит к тяжелым побочным эффектам.
Чтобы понять, как повысить избирательность действия лекарств, специалисты построили модели молекулярной динамики и в течение 50 наносекунд отслеживали взаимодействие белков с лекарственными веществами. Для исследования выбрали четыре ингибитора CDK2, разработанные компаниями Pfizer, AstraZeneca, Incyclix Bio и Blueprint Medicines.
Фото: МФТИСтруктурные формулы изученных в исследовании селективных ингибиторов CDK2
Ученые проанализировали тысячи белково-лигандных контактов и обнаружили, что на способность препаратов различать CDK1 и CDK2 особенно влияют два аминокислотных остатка — аланин-31 (A31) и лизин-33 (K33).
— Когда молекула лекарства взаимодействует с белком опухолевых клеток CDK2, через остаток лизина-33 она образует прочную связь и фиксируется в белковом «кармане». А вот с белком здоровых клеток CDK1 такая связь не образуется. Более того, в CDK1 аланин-31 притягивает ингибитор к себе, сбивает его с правильной траектории и мешает закрепиться. Эти закономерности позволили нам сформулировать рекомендации, которые могут помочь при проектировании новых селективных ингибиторов, — сказал завлабораторией структурно-функциональных исследований инновационных противоопухолевых средств МФТИ Филипп Максимов.
Инструкция по снижению побочных эффектов
Полученные результаты сопоставили с опубликованными данными о связи химического строения молекул с их биологической активностью. Выводы ученых согласуются между собой.
— По сути, найденные особенности — это готовая инструкция для создания более безопасных ингибиторов CDK2. Например, расчеты показали, что повысить избирательность некоторых молекул может объемная гидрофобная группа, которая обеспечивает прочный контакт с остатком изолейцина-10. Или, наоборот, ослабить нежелательную связь может полярный атом, направленный на аланин-31, — сказала заведующая лабораторией клеточных и молекулярных технологий МФТИ Елена Петерсон.
Новый подход позволяет еще до синтеза соединений оценивать перспективность их структуры в виртуальной среде. Это может ускорить разработку противоопухолевых препаратов и снизить затраты на исследования. Следующий этап работы — экспериментальная проверка предложенных рекомендаций и создание новых соединений с улучшенной селективностью.
По словам директора Института биологии и биомедицины ННГУ Марии Ведуновой, хотя метаболизм раковых и здоровых клеток заметно различается, в организме есть множество тканей, клетки которых постоянно делятся. Поэтому противоопухолевые препараты неизбежно воздействуют и на здоровые клетки.
— Биоинформатика и химиоинформатика сейчас активно развиваются. Это позволяет существенно удешевить химический синтез и выбор химического агента, но не дает однозначного ответа. Всё равно приходится проводить эксперименты на клетках и животных. Без клинических исследований пока невозможно создать лекарство. Даже очень сложная математическая модель не может учесть всех метаболитов и всех типов клеток, — сказала Мария Ведунова.
По мнению иммунолога Михаила Болкова, снижение побочных эффектов — крайне важное направление исследований. В перспективе это позволит уменьшить негативное воздействие терапии на организм и сделать лечение более доступным для пациентов с ограничениями.