Специалисты Кембриджского университета выяснили, почему два противоположных метода воздействия на один и тот же рецептор в мозге дают сходный результат — потерю веса. Подробности работы опубликованы в журнале Nature Metabolism.
Включать или выключать?
В последние годы появилось новое поколение средств от ожирения. Эти лекарства нацелены на рецепторы мозга, управляющие аппетитом. Они способны сократить объем потребляемой пищи, помочь сбросить вес и стабилизировать сахар в крови. Некоторые из них, включая известные «Вегови» и «Оземпик», активируют белковый рецептор глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1R).
Другие препараты работают и с GLP-1R, и со вторым рецептором — глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR). Именно эта вторая цель была для ученых загадкой.
Часть лекарств активирует GIPR, а часть, наоборот, его блокирует. При этом, несмотря на противоположные механизмы, оба подхода ведут к уменьшению веса.
Опыты на генномодифицированных мышах
Авторы исследования разгадали эту головоломку. Они провели эксперименты на мышах с измененным геномом: у животных GIPR был точечно удален из разных участков мозга.
У одной группы рецептор отсутствовал в стволе мозга — структуре у его основания, расположенной сразу над спинным мозгом. Этот отдел управляет аппетитом и тошнотой. У другой группы GIPR не было в гипоталамусе — области, отвечающей за чувство голода и массу тела. Третья группа стала контрольной: это были обычные немодифицированные мыши.
Подопытным давали различные сочетания препаратов: агониста GIPR (активатора), антагониста GIPR (блокатора) и лекарства GLP-1. Затем ученые фиксировали объем съедаемой пищи, массу тела, жировую прослойку, уровень сахара и активность мозга.
Два пути: ствол и гипоталамус
Сравнение групп показало, где именно работает каждое средство. Агонисты GIPR действуют в основном через ствол головного мозга. Включение рецептора там уменьшало аппетит и приводило к падению массы тела.
Антагонисты GIPR, напротив, действуют через гипоталамус. В этой зоне GIPR, судя по всему, работает как «тормоз» насыщения, сдерживая ответ ствола на сигналы о том, что организм сыт. Блокировка рецептора убирает этот «тормоз», и сигналы сытости действуют сильнее.
Выходит, результат определяется зоной воздействия. Активация рецептора в стволе подавляет аппетит и снижает массу тела. Блокирование же того же рецептора в гипоталамусе способствует похудению благодаря тому, что человек лучше ощущает насыщение.
Практическое значение исследования
«Понимание того, какие мозговые цепи реагируют на эти лекарства — и как именно — может помочь нам разработать более эффективные препараты, которые обеспечат большую потерю веса с меньшим количеством побочных эффектов и которые смогут работать в сочетании с другими лекарствами от ожирения с еще большей эффективностью», — отметил ведущий автор исследования Джо Льюис.
Самый вирусный препарат 2020-х прошел путь от вызывавшего споры и скандалы «лекарства из ТикТока» до полноценного исследования в Кембридже. И это далеко не первая подобная работа.