Учёные из Института фундаментальных наук (IBS, Южная Корея) совместно с исследователями Университета Чхунам нашли способ снова сделать устойчивые к лекарствам раковые клетки уязвимыми для лечения. Ключевым инструментом стала небольшая молекула под названием UNI418.
Раковые клетки способны выживать даже под воздействием агрессивного лечения — во многом благодаря механизму восстановления повреждённой ДНК, который называется гомологичной рекомбинацией. Он опирается на специальные белки — RAD51 и CHK1. Препараты группы PARP-ингибиторов направлены именно против этого механизма, однако со временем многие опухоли восстанавливают способность к починке ДНК и перестают реагировать на лечение.
Молекула UNI418 действует иначе: она не меняет генетику клетки, а нарушает стабильность самих белков, отвечающих за восстановление ДНК. Под её воздействием активируется особый клеточный комплекс — Cul4A, который маркирует белки RAD51 и CHK1 как «мусор» и запускает их разрушение. В итоге раковая клетка теряет способность эффективно чинить ДНК.
В основе этого процесса лежит связь с клеточным обменом веществ. UNI418 снижает уровень молекулы IP6, которая в норме подавляет активность Cul4A. Когда IP6 становится меньше, этот «тормоз» снимается, и система деградации белков включается в полную силу. Таким образом, учёные обнаружили неожиданную связь между метаболическими процессами в клетке и механизмом поддержания целостности генома.
Эксперименты как на клеточных культурах, так и на животных моделях подтвердили практическую ценность открытия. В сочетании с PARP-ингибитором олапарибом молекула UNI418 заметно замедляла рост опухолей, в том числе в моделях, имитирующих устойчивые к терапии виды рака. «Ослабляя систему восстановления ДНК, мы можем заново сделать опухоли чувствительными к существующим методам лечения», — отметил один из авторов работы Кёнджэ Мён.
Читайте также: