Химики разгадали тайну биосинтеза стрихнина
Биохимики из Германии выяснили, как в чилибухе Strychnos nux-vomica происходит биосинтез стрихнина и его аналогов. Ученые открыли 9 ферментов, ответственных за реакции биосинтеза, и полностью воспроизвели открытый путь синтеза в табаке Бентхама Nicotiana benthamiana. Исследование опубликовано в журнале Nature. Стрихнин — токсичный алкалоид, который впервые обнаружили в 1818 году в семенах чилибухи и стали использовать в народной медицине. А когда в 1946 году химики разгадали его структуру, он стал одной из главной целей органиков-синтетиков XX века. В результате попыток его синтеза ученые открыли много новых важных для органической химии превращений. И хотя химики научились синтезировать стрихнин, как его производят растения, ученым до сих пор неизвестно. На основе экспериментов с изотопными метками удалось установить, что один из исходников для биосинтеза — аминокислота триптофан, а одно из промежуточных соединений на пути синтеза — альдегид Виланда — Гумлиха, напоминающий стрихнин по структуре. Но как именно образуется альдегид, и как он затем превращается в стрихнин, ученые не знали до сих пор. Химики под руководством Сары О’Коннор (Sarah O'Connor) из Института химической экологии общества Макса Планка взялись за эту проблему и смогли выяснить, как происходит биосинтез стрихнина. Проанализировав сходства генома чилибухи с геномом катарантуса Catharanthus roseus, ученые смогли найти у чилибухи гены, ответственные за синтез ферментов для одного из первых превращений на пути синтеза — реакции триптофана с геранилпирофосфатом. Чтобы подтвердить, что именно с помощью нее происходит синтез аккуамицина, ученые экспрессировали гены, ответственные за синтез оксидазы, в листьях табака Бентхама Nicotiana benthamiana. В масс-спектрах экстрактов из листьев табака химики, как они и ожидали, обнаружили промежуточный продукт биосинтеза стрихнина аккуамицин. Еще несколько стадий синтеза химики разгадали с помощью перебора разных генов, которые они экспрессировали в листьях табака. А чтобы разгадать последние стадии синтеза, ученые сравнивали геном чилибухи с геномом стрихноса Strychnos sp., который производит не стрихнин, а его аналог диаболин. С помощью анализа генома и последующей экспрессии нужных генов в листьях табака химики смогли выяснить, что стрихнин образуется из альдегида в результате реакций ацилирования и декарбоксилирования, а аналог стрихнина бруцин получается из самого стрихнина в четыре стадии. В результате химики смогли разгадать синтетический путь биосинтеза стрихнина и его структурных аналогов бруцина и диаболина, а также искусственно воспроизвести этот путь синтеза в табаке.N + 1