То, что спасает нейроны при одном заболевании, может их убивать при другом, и ученые нашли яркий пример такой двойной игры.
Группа исследователей под руководством профессора Чжу Синьчжоу из Шэньчжэньского института передовых технологий при Китайской академии наук вместе с коллегами из Шэньчжэньского университета передовых технологий выяснила, как один из ключевых иммунных рецепторов микроглии, известный как Trem2, усугубляет повреждение мозга после ишемического инсульта. Оказывается, он не помогает восстановлению, а наоборот, разжигает воспаление, которое запускают клетки микроглии.
Подробности опубликованы в издании PNAS.
Мозг устроен настолько сложно, что ни одна лабораторная мышь не может в точности воспроизвести все тонкости человеческих болезней. Белок Trem2 в норме работает на поверхности микроглии — это такие клетки-сторожа в центральной нервной системе. Раньше его изучали в основном в связи с болезнью Альцгеймера: там мутации в гене Trem2 повышают риск заболевания, а сам белок помогал очищать мозг от амилоидных бляшек и защищал нейроны. Эксперименты на животных в этом случае хорошо совпадали с тем, что врачи видели у пациентов.
Но с инсультом вышла путаница. Хотя большинство опытов на мышах говорили о том, что Trem2 защищает мозг, данные клиницистов рисовали обратную картину. У людей с высоким уровнем растворимой формы Trem2 в крови прогноз был хуже, а смертность выше. Получалось, что животные модели и реальная клиника дают разные ответы на один и тот же вопрос.
Ученые решили разобраться в этом противоречии и для начала перепроверили самую популярную модель инсульта — так называемую модель средней мозговой артерии, или MCAO. Они заметили, что у мышей после такой операции уровень Trem2 почти не меняется, тогда как у пациентов с инсультом он резко подскакивает. Значит, эта классическая модель плохо отражает то, что происходит в человеческом мозге, и не позволяет сделать надежных выводов о роли Trem2.
Тогда команда обратилась к другой модели — фототромботической. В этом случае воспаление в мозге развивалось гораздо сильнее, и уровень Trem2 вырастал так же заметно, как у больных людей. На этой модели уже отчетливо проявилось: если убрать Trem2, микроглия перестает так агрессивно воспаляться, нейронов гибнет меньше, и неврологические нарушения становятся слабее. А если добавить растворимый Trem2, повреждения, наоборот, усиливаются. Это уже полностью совпадало с тем, что врачи видят у пациентов.
Дальше ученые заглянули в транскриптом — то есть в полный набор работающих генов — и вышли на белок Gpnmb. Оказалось, что он работает как главный исполнитель сигналов Trem2. Когда авторы проверили это на практике, выяснилось, что растворимый Gpnmb сводит на нет весь защитный эффект от отсутствия Trem2. А данные по крови пациентов показали, что оба этих белка, Trem2 и Gpnmb, вполне могут служить объективными маркерами тяжести инсульта.
В итоге получается, что одна и та же молекула Trem2 при хронических болезнях вроде Альцгеймера работает защитником, а при острой травме — ишемическом инсульте — превращается в агрессора. Исследование наглядно демонстрирует, насколько важен правильный выбор модели: та, что хорошо работает для одних болезней, может совершенно не подходить для других, а переносить выводы с мышей на людей нужно с большой осторожностью.
Ранее ученые назвали вещество в диетических продуктах, увеличивающее риск инсульта.