Повышение температуры разгоняет в иммунных клетках обмен веществ, усиливает их пролиферацию и активность, но помимо этого они, в частности один подкласс Т-клеток, вызывают митохондриальный стресс, повреждение ДНК и клеточную смерть. Это обнаружили учёные из медицинского центра Университета Вандербильта.
Данные исследования, опубликованные 20 сентября в журнале Science Immunology, дают представление о механизме клеточного ответа на тепло и могут объяснить, каким образом хроническое воспаление способствует развитию рака.
«Влияние высокой температуры на клетки — относительно малоизученная область, говорит Джефф Рэтмелл, PhD, профессор иммунологии и соавтор исследования. — Большая часть существующих связанных с температурой исследований относятся к сельскому хозяйству и рассказывают о том, каким образом экстремальные температуры влияют на скот и урожай, отмечает он. Сложно изменять температуру в моделях на животных не вызывая стресса, а в лаборатории клетки культивируются в инкубаторах, настроенных на температуру человеческого тела — 37°С».
«Стандартная температура тела на самом деле отличается от температуры большинства воспалительных процессов, но мало кто действительно озаботился о том, чтобы посмотреть, что происходит, когда температура меняется», — говорит Рэтмелл, который также руководит Центром иммунологии при Университете Вандербильта.
Аспирант Дэррен Хайнцман заинтересовался влиянием высокой температуры по личным соображениям: у его отца было аутоиммунное заболевание и повышенная температура несколько месяцев подряд.
«Я начал думать к чему может привести такая постоянно высокая температура. Это меня заинтриговало», — говорит Хайнцман.
Хайнцман культивировал Т-клетки иммунной системы при 39°С. Он обнаружил, что жар повышает в Т-клетках обмен веществ, пролиферацию и воспалительную эффекторную активность, и понижает ингибирующую способность регуляторных Т-клеток.
«Когда думаешь о нормальном ответе на инфекцию — это вполне разумно: вам хочется, чтобы эффекторные Т-клетки (Т-хелперы) лучше отвечали на патоген, и вам также хочется, чтобы ингибирующие Т-клетки (Т-реги) не подавляли иммунный ответ», — говорит Хайнцман.
Но исследователи также сделали неожиданное открытие, что у определённого подкласса Т-хелперов, Th1, также происходит митохондриальный стресс и нарушение ДНК, и некоторые из них погибают. Данные сбивали с толку, говорят исследователи, поскольку Th1-клетки работают в ситуациях, часто связанных с повышением температуры, как при вирусных инфекциях. С чего бы это клеткам, которые нужны для борьбы с инфекцией, умирать?
Исследователи обнаружили, что только часть Th1-клеток погибает, а остальные адаптируются, меняют свои митохондрии и становятся более стрессоустойчивыми.
«Приходит волна стресса, и некоторые клетки погибают, но те, которые адаптировались и выжили, становятся лучше — они больше пролиферируют и вырабатывают больше цитокинов (иммунных сигнальных молекул)», — говорит Рэтмелл.
Хайнцман смог установить молекулярные события клеточного ответа на высокие температуры. Он обнаружил, что жар быстро нарушал цепь переноса электронов 1 (ETC-1), митохондриальный белковый комплекс, генерирующий энергию. Нарушение ETC-1 запускает сигнальные механизмы, приводящие к повреждению ДНК и активации ингибирующего опухоль белка p53, способствующего восстановлению ДНК и запускающего гибель клетки с целью сохранения целостности генома. Th1-клетки были более чувствительны к повреждённой ETC-1, чем другие подклассы Т-клеток.
Учёные обнаружили Th1-клетки с подобными изменениями в базах данных последовательностей из образцов пациентов с болезнью Крона и ревматоидным артритом, подтвердив установленный ими молекулярный сигнальный путь.
«Мы думаем, что этот ответ — фундаментальный способ восприятия клетками высоких температур и ответа на стресс», — говорит Рэтмелл. — В разных тканях температура варьируется и всё время меняется, и на самом деле мы не знаем, что там происходит. Если изменения температуры приводят к сдвигу в метаболизме клеток из-за ETC-1, это будет иметь очень большое значение. Это — штука хрестоматийного характера».
Результаты исследования предполагают, что повышенная температура может приводить к мутациям — когда клетки, испытывающие митохондриальный стресс, не могут нормально восстанавливать повреждённую ДНК или умирают.
«Хроническое воспаление с длительными периодами повышенной температуры в тканях может объяснить, как некоторые клетки становятся онкогенными», — говорит Хайнцман, отметив, что 25% онкологических заболеваний связаны с хроническим воспалением.
«Люди спрашивают меня, воспаление — это хорошо или плохо?» — добавил Рэтмелл. — Короткий ответ: если немного, то хорошо, если много, то плохо. Это уже было нам известно, но теперь мы знаем механизм того, почему это плохо».
Автор — Ли Макмиллан (Leigh MacMillan).
Перевод — Андрей Прокипчук, «XX2 ВЕК». Источники.
Материалы предоставлены медицинским центром Университета Вандербильта (Vanderbilt University Medical Center).
Вам также может быть интересно: