Каменные джунгли

Биосинтез Кортизол — это стероидный гормон коры надпочечников. Он образуется из холестерина и, следовательно, является производным из изопентенилпирофосфата (IPP). В этом процессе синтез прегненолона, общего предшественника стероидных гормонов (например, кортизола), минералокортикоидов (например, альдостерона), андрогенов (например, тестостерона) и эстрогенов (например, эстрадиола), сначала происходит в митохондриях коры надпочечников. Фермент, который катализирует образование прегненолона через промежуточное соединение 20 α,20 β-дигидроксихолестерин, называется холестериндезмолазой и представляет собой монооксигеназу, которая вырабатывает НАДФН в виде необходимого кофактора. При этом шестиэлектронном окислении расходуются три молекулы НАДФН и три молекулы кислорода. В качестве кофермента ему необходим гем-содержащий цитохром Р450. Однако ограничивающим скорость этапом биосинтеза кортизола является не десмолаза холестерина, а транслоказа холестерина, расположенная на внешней митохондриальной мембране, которая транспортирует холестерин, необходимый для внутренней митохондриальной мембраны. Этот белок, известный как «StAR-белок» (стероидогенный острый регуляторный белок), активируется в присутствии цАМФ (циклический аденозинмонофосфат), и, следовательно, является регуляторным этапом, на котором АКТГ влияет, среди прочего, на синтез кортизола. Синтез прегненолона, начиная с холестерина. Для удобства просмотра показано только одно кольцо (D) соответствующих стероидов. Прегненолон выходит из митохондрий и превращается в прогестерон с помощью 3 β-гидроксистероиддегидрогеназы и изомеразы. В эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) этот прогестерон превращается в 17 α-гидроксипрогестерон ферментом 17-стероидгидроксилазой. Дальнейшее гидроксилирование под катализом 21-гидроксилазы приводит к образованию 11-дезоксикортизола, который затем снова превращается в кортизол в митохондриях стероидной 11-β-гидроксилазой. Все описанные ферменты представляют собой специфические железосодержащие ферменты цитохрома Р450. При дефекте ферментов биосинтеза кортизола (в основном 21-гидроксилазы) секреция АКТГ не ингибируется кортизолом посредством отрицательной обратной связи, и в нём накапливаются предшественники 11-дезоксикортизола. В настоящее время их можно все чаще использовать для синтеза андрогенов, и в качестве клинической картины возникает адреногенитальный синдром.