Earlyhawk. Quid viscera et miserationes. Dixi.

А зачем, собственно, я рассказываю о клинических исследованиях? Тема важная, поскольку несмотря на то, что такое исследование впервые было проведено 277 лет назад, люди до сих пор боятся их. Причина опасений, на моей взгляд, не только в том, что при участии в клинических исследованиях человек действительно принимает то или иное лекарство впервые в мире. Не менее значимо то, что организаторы исследований и пациенты, которым предлагается участие, говорят на, фактически, разных языках. Разумеется, информированное согласие, которое по закону должно содержать всю фактическую информацию об исследовании, составляется так, чтобы оно было понятно человеку без медицинского образования. Но, во-первых, этот документ всё равно несёт на себе влияние специфического сленга и научную терминологию, а во-вторых, ограничен в объёме: люди окончательно разучились читать много букв… Так что, начал серию публикаций на эту тему. Сразу скажу: речь пойдёт только об исследованиях новых лекарственных препаратов, а не регистрации дженериков или биосимиляров – это коммерция, а не наука. Задавайте вопросы!) Это позволит сделать акценты на темы, актуальные читающим. Спасибо!

Клинические исследования II фазы: начало. Итак, исследование I-й фазы благополучно, были достигнуты некоторые предельные дозировки, рассчитанные на этапе доклинических исследований. Причём оценивалась только и исключительно безопасность, а не эффективность: её и невозможно было оценить, поскольку участников немного, и первые из них получали очень низкие дозировки, опять же - по соображениям безопасности. Дальше проводится исследование II фазы. Его главная задача - опять же, оценка безопасности препарата, теперь уже в одном или нескольких дозовых режимах (тут сложно, масса критериев, например: препарат однократного или курсового приёма, накапливается ли он в организме, как выводится и т.д.). В зависимости от заболевания, в исследовании принимают участие десятки / сотни пациентов. Здоровые добровольцы уже не подходят: одна из задач такого исследования, это уже первичная оценка эффективности. Хотя, во главе угла стоит, бесспорно, безопасность. Не всегда, но бывает, что на этом этапе применяется и плацебо-контроль. Если так, идеально, чтобы исследование было "двойным слепым" - это значит, что ни пациент, ни врач не знают, применяется ли исследуемый препарат, или плацебо. Такая опция была введена после одного исследования препарата от никотиновой зависимости: часть участников не хотела бросать курить и искажала данные опросников в сторону неэффективности, а вдрызг социально-ответственный "средний медперсонал" при переносе данных их пациентских дневников в учётные карточки - подправляли данные в другую сторону. В результате, вместо данных получился "статистически шум", и исследование закончилось ничем. Сюда же, основанный на реальных событиях, которым сам был свидетелем, анекдот, который будет в послезавтрашнем посте, про исследование III фазы - регистрационное. Но я отвлёкся. Итак, цель исследования II фазы: оценка оценка безопасности выбранного дозового режима, или сначала его поиск (зависит от препарата и заболевания). А вот задачи могут включить в себя не только те или иные аспекты безопасности (оценку побочных эффектов и проч). Может быть предварительно оценена также эффективность лечения: эти данные очень прмогут при планировании фазы III. Чего, в норме, не бывает на II фазу - это сравнения исследуемого лекарства с каким бы то ни было другим. Хотя, бывают и такие дизайны: например, есл заболевание "орфанное", т.е. встречается редко. Итак, по результатам I фазы пишется протокол клинического исследования II фазы, и обновляется Брошюра исследователя. Вот об этом документе стоит рассказать подробнее. Когда вы берёте в руки упаковку с препаратом, в нём обязательно находится инструкция по медицинскому применению препарата. Точнее, так было; теперь зачастую инструкция будет только в т.н. госпитальных препаратах, а в амбулаторных - информационный листок пациента. И это правильно: без медицинского образования зачастую сложно понять, о чём речь в инструкции. Только повод для лишней тревожности: достаточно понятного описания лекарства, чего можно ждать в качестве нежелательных лекарственных реакций, показания-противопоказания, и как применять. А вот в инструкции, нужна вся полнота медицинских данных, для врача. Поэтому, инструкции бывают очень длинными (отсюда необходимость в мелком шрифте, а вовсе не из-за экономии бумаги и прочих конспироложеств:) Но даже самая длинная инструкция соотносится с Брошюрой, как миниатюра - с романом. В инструкции - только выводы и конкретные указания. Но на момент проведения клинических исследований инструкции - сюрприз! - ещё нет, поэтому врач-исследователь изучает Брошюру: документ, в которым полностью представлены результаты всех исследований препарата; на момент начала II фазы, это все доклинические данные и результаты исследования I фазы. Как правило, это весьма большой документ. Задача компании, проводящей исследование: довести до врача самые важные моменты по препарату, в объёме, который может быть запомнен и принят к сведению, поскольку прочесть от корки до корки брошюру, зачастую, просто невозможно. Хотя, бывает всякое (в мою бытность врачом-исследователем, всегда читал целиком)

Клинические исследования: фаза I, начало пути. Итак, был создан некий новый препарат. Разработка велась не менее 5 лет, обычно больше. Сначала была идентифицирована некая нерешённая проблема, установлен потенциальный механизм действия, и т.д. Потом был синтезирован пул молекул, могущих, согласно моделированию InSilico, помочь при данном заболевании. Далее начинается типичный конус отсечки: что-то стабильно только в условиях, несовместимых с организмом теплокровных. Что-то нерастворимо, не всасывается и т.д. Что-то токсично, и это видно уже в InVitro, на клеточных линиях; хоть воякам отдавай. И так далее. На выходе, из сотен (иногда тысяч) кандидатов получается 10, или меньше, условно-проходных кандидатов. Дальше начинаются доклининические исследования, InVivo. То есть на животных. Проверяется всё, что можно проверить: все виды токсичности, аллергенность, влияние на фертильность (в нескольких поколениях), канцерогенность, и проч. При этом, из всех кандидатов, остаётся, как правило, только 1. Далее, долгая и муторная процедура одобрения исследования в МЗ, два-три отправки на доработку, И наконец-то, вот оно! Первый раз в первый класс - Первое введение человеку! Каждый раз, когда это происходит, исследовательская команда стоит на ушах. Если препарат не токсичный, к исследованию привлекаются здоровые добровольцы. Это целая небольшая профессия, причём как правило они участвуют в исследованиях биологической эквивалентности (когда регистрируют дженерик уже хорошо известного препарата, вышедшего из-под патента). Но это столь же неинтересно, сколь и безопасно: съесть например ибупрофен референтного производителя, и очередных рогов и копыт :) Совсем другая история, это когда препарат принимается впервые. Это так называемая I-я фаза клинических исследований. Участнику тщательно рассказывается всё, что удалось установить в доклинической стадии, возможные риски и проч. Обязательно страхование. И, конечно же, очень неплохой гонорар! Подписание документов, госпитализация, реанимация наготове, татадам! Введение. Потом тщательное наблюдение, мониторинг всех функций организма; введение ещё нескольким, суммарно до десятков. При этом, оценить эффективность невозможно: люди-то здоровые. Кроме случаев, когда препарат токсичный (типичный пример - химиотерапия в онкологии). Если всё пройдёт хорошо, препарат попадёт на фазу II. Но это уже совсем другая история... Как и, например, "исследование нулевой фазы". Это когда разработчик пробует препарат до первого добровольца, на свой страх и риск. Сам таким был - больше никогда) PS Хотел до этого поста написать, как проводятся доклинические исследования - решил отставить. Зоозащитники замучают) Сразу говорю, у меня им всем один ответ: не сметь пользоваться обезболиванием, например, в стоматологии!! Там же бесспорно была доклиника, с достижением токсичных доз, вплоть до летальных!

116 лет. В Японии умерла Томико Итоока. Это 1909-й год рождения. В этот год был построен императорский дворец Акасака, 赤坂離宮, для наследного принца. Япония традиционна, спокойна и благополучна. Ещё и о первой мировой не слышали, не говоря уже о IIWW. В 41-м, Перл Харбр - 32 года; 36, когда жахнули и пришёл отмороженный на всю биографию Мак Артур. Когда ей было 50, начинались шестидесятые, со всеми потрохами и прочими хиппи. Карибский кризис - 62 года. 60+ - семидесятые, пик личной свободы человека, даже в Японии И, бантиком - война во Вьетнаме. 81 год: лопнул японский финансовый пузырь, началась "потерянное двадцатилетие". 88 лет: азиатский финансовый кризис, стукнуло 99 лет: начало Ковидлы: 134 лет; пережила. Наблюдала всю новейшую историю в сознательном возрасте, короче говоря. Мне - завидно.

Чем хороши не вполне гражданские санатории, так это старой гвардией рукоделов. В плане рецептур: добавок к лечебным грязям, мазей, минеральных коктейлей и прочего. В частности, открыл для себя крем доктора М. Содержит, в том числе,, яд гюрзы, барсучий жир и камфару. Эффект на суставы, как от "прогревания" на 40 мегагерцах. Только гораздо приятнее) Короче, Гелла Воланду колено мазала примерно этим вот, например)