5 подписчиков
Почему блокировки глутатионпероксидазы 4 может быть недостаточно: FSP1 и коэнзим Q10
Мы уже говорили о том, что одна из основных систем защиты опухолевой клетки от ферроптоза связана с цистеином, глутатионом и ферментом GPX4 (глутатионпероксидаза 4).
Но у опухоли есть резервные механизмы.
Первое. GPX4 (глутатионпероксидаза 4) не является единственной защитой от ферроптоза.
В 2019 году две независимые исследовательские группы практически одновременно опубликовали в Nature работы, в которых был описан FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1).
FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) способен защищать клетку от ферроптоза даже тогда, когда система GPX4 (глутатионпероксидаза 4) уже нарушена.
Второе. FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) работает иначе, чем GPX4 (глутатионпероксидаза 4).
GPX4 (глутатионпероксидаза 4) использует глутатион и обезвреживает липидные гидроперекиси, которые уже образовались в клеточных мембранах.
FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) действует преимущественно на мембранах и использует NADH (восстановленный никотинамидадениндинуклеотид) или NADPH (восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат) для восстановления CoQ10 (коэнзим Q10).
Третье. Здесь появляется CoQ10 (коэнзим Q10).
Окисленная форма CoQ10 (коэнзим Q10), убихинон, восстанавливается FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) до убихинола.
Убихинол способен перехватывать липидные радикалы и прерывать цепную реакцию перекисного окисления липидов.
Получается отдельная защитная система:
NADH (восстановленный никотинамидадениндинуклеотид) или NADPH (восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат) → FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) → CoQ10 (коэнзим Q10) → убихинол → снижение перекисного окисления липидов → защита от ферроптоза.
Четвёртое. Поэтому две опухоли с одинаково подавленным GPX4 (глутатионпероксидаза 4) могут реагировать совершенно по-разному.
Если в одной опухоли активность FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) высокая, она способна продолжать защищать клеточные мембраны от перекисного окисления.
В экспериментальных исследованиях высокая экспрессия FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) действительно была связана с большей устойчивостью различных опухолевых клеток к ферроптозу.
Пятое. Это создаёт новую терапевтическую идею.
Можно попытаться одновременно ослабить две системы защиты:
GPX4 (глутатионпероксидаза 4) и FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1).
В экспериментальных моделях подавление FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) значительно повышало чувствительность опухолевых клеток к ингибиторам GPX4 (глутатионпероксидаза 4).
Позднее появились и экспериментальные ингибиторы FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1), которые позволяют проверять эту стратегию уже фармакологически.
Шестое. Пока это доклиническое направление.
Ингибиторы FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) пока не являются стандартными противоопухолевыми препаратами.
У нас нет клинических данных, которые позволяли бы считать блокаду FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) установленной стратегией лечения у людей.
Седьмое. Важно правильно понимать роль CoQ10 (коэнзим Q10).
Из этих исследований нельзя делать вывод, что приём CoQ10 (коэнзим Q10) в виде добавки обязательно защищает опухоль от лечения.
В исследованиях изучается внутриклеточная система FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) и эндогенный CoQ10 (коэнзим Q10), расположенный в определённых мембранных структурах клетки.
Это не равнозначно приёму CoQ10 (коэнзим Q10) человеком в виде нутрицевтика.
Во втором посте покажу ещё одну возможную резервную систему защиты от ферроптоза. Она связана с митохондриями и ферментом DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа).
2 минуты
27 августа