19 подписчиков
Формула необратимого прихода
Если взять классические мишени наркотических средств, то теневым фармакологам остаётся только избегать закона о производных и заниматься ADME оптимизацией, причём борьба за аффинность к мишени может стать камнем преткновения, поскольку соединение может стать очень опасным, отчего продажи упадут вместе с терапевтическим индексом. Что же может такого случится с молекулой, что ее аффинность станет невообразимо велика (т.е. Ki будет крайне мал)? Когда скорость формирования комплекса лиганд-рецептор становится на много порядков выше, чем скорость диссоциации?
Ответ: когда молекула необратимо и ковалентно связывается с мишенью.
В арсенале химиков фармакологов есть уже обкатанные группы, которые становятся основой для необратимого связывания: гидразинная, тиоциано, любые алкилирующие группы (бис(2-хлорэтил)амино) и другие. Определив критические для реализации эффекта части молекулы, можно беспрепятственно модифицировать неактивные части, которые могут стать связующим звеном для ковалентного связывания с рецептором. Интересность в том, что такие молекулы уже есть и вы только представьте, что соединение способно заингибировать ваш DAT на срок его существования, причем в моменте вряд ли помогут конвенциальные средства типа антипсихотиков, очень уж велик объем нейтротрансмиттерного сдвига. RTI-76 в качестве "кокаинового короля" с тиоциано группой (рис. 1), фурфит и метафит в качестве "фенциклидиновых королей" с тиоциано группой (рис. 2 и 3), бензилхолиновый иприт в качестве "холинолитического короля" или делириозный ад на земле (рис. 4), такие же гиганты есть в классе психоделиков, седатиков, должны быть и в классе энтактогенов. Плюсом идет возможность создания химических вакцин от зависимостей. Вместо того, чтобы колоть в мышцу депо форму налтрексона, можно сделать необратимый мю-антагонист и принимать его раз в 2-3 недели, по типу налоксазона (рис. 5), можно даже сделать необратимый агонист-антагонист по типу хлорналтрексамина (рис. 6), главное не уйти в необратимый агонист как произошло с оксиморфазоном (рис. 7).
1 минута
7 августа 2024