39 подписчиков
Расстройство аутистического спектра, связанное с низким уровнем серотонина в спинномозговой жидкости и мутациями в гене SLC29A4 переносчика моноаминов плазматической мембраны (PMAT)
Пациенты с расстройством аутистического спектра (РАС) могут иметь низкую концентрацию серотонина в головном мозге, что отражается в конечном метаболите серотонина 5-гидроксииндолуксусной кислоте (5HIAA) в спинномозговой жидкости (ликвор).
Результаты
Известная гетерозиготная мутация p.Gly56Ala в гене SLC6A4 была в равной степени обнаружена в популяциях с РАС и контрольной популяции. Используя подход генетического кандидата, мы выявили у 8 пациентов из когорты из 248 человек с РАС высокую распространенность (3,2%) трех новых гетерозиготных несинонимичных мутаций в гене SLC29A4 транспортера моноаминов плазматической мембраны (PMAT), c.86A > G (p.Asp29Gly) у двух пациентов, c.412G > A (p.Ala138Thr) у пяти пациентов и c.978 T > G (p.Asp326Glu) у одного пациента. Анализ генома здоровых родителей подтвердил, что эти мутации PMAT были не de novo, а наследственными мутациями. При анализе более 15 000 нормальных контрольных хромосом в 23 аллелях (0,14%) было обнаружено только SLC29A4 c.86A > G, в то время как ни c.412G > A (<0,007%), ни c.978 T > G (<0,007%) не наблюдались во всех проанализированных хромосомах, что подчеркивает редкость трех изменений. Экспрессия мутаций PMAT-p.Ala138Thr и p.Asp326Glu в клетках выявила значительное снижение активности поглощения транспорта по отношению к различным субстратам, включая серотонин, дофамин и 1-метил-4-фенилпиридиний (МПП)+), в то время как мутация p.Asp29Gly снижала транспортную активность только в направлении MPP+. По крайней мере, у двух пациентов с РАС с мутацией PMAT-Ala138Thr или PMAT-Asp326Glu с измененной транспортной активностью серотонина были, помимо низкого уровня 5HIAA в спинномозговой жидкости, повышенные уровни серотонина в крови и тромбоцитах. Более того, полноэкзомное секвенирование выявило дополнительные изменения у этих двух пациентов с РАС в основном в генах серотонина-гомеостаза по сравнению с их непораженными членами семьи.
Выводы
Наши результаты связывают мутации в SLC29A4 с популяцией РАС, хотя и не всегда с низким уровнем серотонина в мозге. Предполагается, что дисфункция PMAT повышает уровень серотонина пренатально, оказывая ингибирование отрицательной обратной связи через серотониновые рецепторы на развитие серотониновых сетей и локальный синтез серотонина. Экзомное секвенирование генов гомеостаза серотонина в двух семьях проиллюстрировало более глубокое понимание аберрантной передачи сигналов серотонина при РАС.
#психофармакология
#РАС
2 минуты
7 июля 2024