20 подписчиков
Размышления на тему уникальных каркасов для агонистов 5HT2A из антагонистов: кетансериновый NBOMe и не только
О некоторых интересных структурных каркасах было упомянуто в новогоднем посте "новые двери психоделии". Однако есть находка о которой стоит подумать и только потом писать, потому что там все странное и подозрительное. Речь идёт об хиназолиндионовом фрагменте в сочетании с N-(2-метоксибензольным) радикалом, как у NBOMe. Ральф Хейм, химик-синтетик, который проделал много совместных работ с Дэвидом Николсом, хотел посмотреть что же в кетансерине (классический блокатор 5HT2A) дает аффинитет, но ломает активность. В ходе своей диссертационной работы он обнаружил, что замена 4-(p-фторбензоил)пиперидина на N-(2-метоксибензольным) делает волшебство и соединение становится... сильным частичным агонистом: : pEC50 6,58 ± 0,06; Emax 49 ± 4. Maria Silva в своей докторской провела исследования In silico, создала фреймворк для работы с частичными агонистами 5-HT2A и посмотрела что куда биндится. На модели хвостовой артерии крысы была показана способность активировать 5-HT2A in vivo, однако, сами понимаете, что смотрели сокращение артерии, а не head-twich. На blue1ight есть пару сообщений о том как люди размышляют на тему и кто-то даже пытается исследовать head-twich на себе, но о качестве пробника ничего не известно, как и о состоянии подопытной человекомыши. Данные противоречивы, у кого-то мистическое мышление от 1 мг ингаляционно, а кому-то 200 мг ректально ничего, на Reddit есть отзыв, что 1 мг интраназально пушка-бомба. Частичные агонисты манят своей безопасностью, но дело может быть в запускаемых сигнальных каскадах. Здесь прекрасно и волшебно то, что возможно, что и другие антагонисты, совершенно нестандартной структуры могут стать агонистами с помощью простой замены по аналогии. Мне трудно делать предположения относительно того, что там будет запускаться в клетке, но потенциально это целая гора новых агонистов 5-HT2A. Были попытки наложить кетансериновый фрагмент на фрагмент эфавиренза, но эзотерические фрагменты последнего ставят меня в тупик. Ключевой вывод Хейма заключается в том, что О-метокси является необходимым (он также перекрывает О в амиде ЛСД, а неподеленная пара имеет точно такую же ориентацию), ароматическим соединением (в качестве них он использовал бензол и тиофен), которое я предлагаю заполняет пространство метиленового спейсера, а затем вторичного амина, и его неподеленная пара также перекрывает 8-азот ЛСД. М.Силва же установила, что кетон (эквивалент того, что содержится в эфавирензе) и амино/амидная группа, по-видимому, взаимодействуют с теми же остатками, что и индоламино группы и 2-метоксигруппы ФЭА. Интересно то, что у эфавиренца нет боковой цепи этиламина, которая присутствует в RH-34, триптаминах и ФЭА. Хотя, если вы посмотрите на то, как стыкуется RH-34, то окажется, что боковая цепь эфавиренца пойдет в тот же карман, что и N-(2-метокси)бензольная группа вокруг V366 и I152. Это поместило бы группу хлора в то же положение, в котором группы 5-мео находятся в трипачах и фЭА. Или переместите его на одну позицию в эквивалентное 4-е положение, как у ФЭА вместе с метокси. Также очевидно, что замена боковой цепи эфавиренца на боковую цепь этиламина или этила (n,n-диметиламина) была бы интересной, возможно. Те кто в теме, поймут Кружок Пейпеца, что это находка. Структура не вызывает подозрений от слова совсем.
2 минуты
5 июня 2024