39 подписчиков
Блокирование фермента кинуренинаминотрансферазы II при лечение шизофрении:
В течение последних 30+ лет наша лаборатория в Мэрилендском центре психиатрических исследований (MPRC) была сосредоточена в основном на разработке нейробиологических особенностей кинуренинового пути (КП) деградации триптофана. Эта работа первоначально вращалась вокруг нашего открытия того, что 2 метаболита КП («кинуренины»), способные воздействовать на глутаматные рецепторы, агонист хинолиновая кислота и антагонист кинуреновая кислота (KYNA), обладают эксайтотоксическими и нейропротекторными свойствами соответственно. Эти исследования, в свою очередь, были вызваны концепцией о том, что эндогенные эксайтотоксины могут играть причинную роль в болезни Хантингтона и других нейродегенеративных расстройствах, а также доказательствами, показывающими предотвращение потери нейронов путем фармакологической блокады глутаматных рецепторов. Как свидетельство дальновидности Уилла Карпентера, который, будучи директором MPRC, продвигал многообещающие, новые, а не устоявшиеся исследовательские проекты с самого начала Центра, вскоре стало очевидно, что кинуренины также могут быть вовлечены в патофизиологию шизофрении (ШЗ) и других психических заболеваний
KYNA, который присутствует в мозге человека в высоких наномолярных концентрациях, Вскоре было показано, что он преимущественно ингибирует NMDA-рецептор и особенно сайт коагониста глицина рецептора. Таким образом, мы предположили, что повышенный уровень эндогенной KYNA может способствовать гипофункции глутаматергической при ШЗ Последующие исследования показали, что, не связанные с антипсихотическими препаратами, уровни KYNA действительно были повышены в префронтальной коре головного мозга людей, которые умерли с этим заболеванием. и что KYNA также была аномально повышена в спинномозговой жидкости пациентов Примерно в то же время было обнаружено, что низкие концентрации KYNA также могут антагонизировать α7-никотиновый ацетилхолиновый рецептор (α7nAChR), которая критически участвует в когнитивных процессах и формировании возбуждающих нейронных сетей, а также может участвовать в развитии и клинических проявлениях шизофрении Это, наряду с более поздними данными, показывающими, что острое системное введение кинуранина, ключевого метаболита КП и непосредственного биопредшественника KYNA, вызывает когнитивную дисфункцию у грызунов предположил, что снижение функции KYNA в головном мозге может принести пользу людям с шизофренией
В головном мозге, как и везде, несколько различных кинуренинаминотрансфераз (KAT) могут катализировать необратимое переаминирование кинуренина в KYNA. Из них KAT II, отличающийся от других KAT своей субстратной специфичностью, преимущественно контролирует пул KYNA, который может быть быстро мобилизован в мозге.КАТ II, который преимущественно локализуется в астроцитах, Поэтому является отличной мишенью для фармакологического вмешательства. В последние годы были синтезированы селективные ингибиторы KAT II, которые использовались для проверки гипотез на крысах.Эти соединения, которые необходимо было применять внутрицеребрально из-за плохого проникновения в мозг, не только вызывали быстрое снижение внеклеточного KYNA, но и улучшали когнитивные функции, что, вероятно, связано с быстрым повышением внеклеточного уровня глутамата, ацетилхолина и дофамина. Было обнаружено, что это связано с ингибированием синтеза KYNA.
#психофармакология
#шизо_спектр
#другое
2 минуты
5 июня 2024