20 подписчиков
Ацетилхолин-дофаминовое взаимодействие: тонкая настройка для идеального лечения шизофрении
О тесном взаимодействии между ацетилхолиновой и дофаминовой системы было известно давно и вот вам немного фактов:
* Еще 25 лет назад в журнале Nature была опубликована работа, где использование бипиридена (корректор ЭПС) и гликопирролата (используется как средство для лечения гипергидроза) ухудшала позитивные и улучшала негативные симптомы у больных шизофренией.
* Холинолитики используют для моделирования шизофрении на животных, на человеке это тоже отлично выходит
* Деструкцию холинергических нейронов связывают с поздними психозами при нейродегенеративных заболеваниях
* Выявлено снижение экспрессии M1/M4 у шизофреников postmortem
* По данным ОФЭКТ(Однофотонная эмиссионная компьютерная томография) снижена доступность ацетилхолина у больных шизофренией
Нейробиологическая БАЗА:
M4 рецептор:
- пресинаптический ауторецептор
- экспрессируется на холинергических нейронах в стволе мозга
- стимуляция М4R снижает высвобождение ацетилхолина
- это приводит к снижению дофаминового релиза в прилежащем ядре (NAc), что снижает выраженность позитивных симптомов. Регуляция снизу-вверх
- НЕ локализуется на холинергических нейронах нигростриарного пути (А9 популяция), что объясняет отсутствие побочных эффектов на экстрапирамидную систему
М1 рецептор:
- постсинаптический рецептор
- экспрессируется на ГАМКергических вставочных нейронах коры головного мозга
- стимуляция М1 рецептора повышает высвобождение ГАМК
- это приводит к снижению дофаминового релиза в NAc, но повышению релиза в префронтальной коре, что объясняет антинегативный и антипозитивный эффекты. Регуляция сверху-вниз.
На подходе следующие фармакологические опции, которые показали себя очень хорошо в клинических исследованиях и как адъювантные средства и в монотерапии шизофрении.
Ксаномелин (M1/M4 ортостерический агонист) + троспиум хлорид (периферический пан-mAChR антагонист) (KarXT):
- существенное улучшение показателей по шкале PANSS в сравнении с плацебо 2 фаза (-17.4 [1.8] vs -5.9 [1.7], p<0.001) [Brannan et al. 2021]
- 3 фаза, клинически релевантное снижение на 8,4 балла по PANSS в сравнении с плацебо через 5 недель. Размер эффекта (Cohen’s d) - 0,6
Эмраклидин (селективный аллостерический M4-PAM) и ML-007 (M1/M4 агонист) пока что в 1 фазе, но для первого уже есть размер эффекта по PANSS 0,59-0,68 за 6 нед.
Для дополнительного изучения:
Лекция Alan Breier, M.D "M1/M4 Muscarinic Targets for Psychotic Disorders"
Лекция Lundbeck Foundation по новым методам лечения шизофрении
Лекция от PsychSceneHub Targeting Muscarinic Acetylcholine Receptors In Schizophrenia: The Latest Research
Все взаимодействия на уровне интернейронов и ключевых ядер можно поизучать в приложенных к посту пикчах, скоммунизженных с лекций.
2 минуты
18 мая 2024