39 подписчиков
У пациентов с расстройствами аутистического спектра (РАС) может быть низкая концентрация серотонина в головном мозге, о чем свидетельствует содержание конечного метаболита серотонина 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5HIAA) в спинномозговой жидкости (ликворе).
Известная гетерозиготная мутация p.Gly56Ala в гене SLC6A4 была обнаружена в равной степени как в группах с РАС, так и в контрольной популяции. Используя генетический подход к генам-кандидатам, мы выявили у 8 пациентов из когорты из 248 человек с РАС высокий уровень распространенность (3,2%) трех новых гетерозиготных несинонимичных мутаций в гене переносчика моноаминов плазматической мембраны SLC29A4 (PMAT), c.86A > G (p.Asp29Gly) у двух пациентов, c.412G > A (p.Ala138Thr) у пяти пациентови c.978 T > G у одного пациента. (стр.Asp326Glu) у одного пациента. Анализ генома здоровых родителей подтвердил, что эти мутации PMAT были не первичными, а унаследованными. Проанализировав более 15 000 нормальных контрольных хромосом, только SLC29A4 c.86A > G был обнаружен в 23 аллелях (0,14%), в то время как ни c.412G > A (<0,007%), ни c.978 T > G (<0,007%) не были обнаружены.
наблюдается во всех проанализированных хромосомах, что подчеркивает редкость трех изменений. Проявление мутаций PMAT-p.Ala138Thr и p.Asp326Glu в клетчатке выявили значительное снижение транспортной активности по отношению к различным субстратам, включая серотонин, дофамин и 1-метил-4-фенилпиридиний (MPP+), в то время как мутация p.Asp29Gly показала снижение транспортной активности только в отношении MPP+.
По крайней мере, у двух пациентов с РАС с мутацией PMAT-Ala138Thr или PMAT-Asp326Glu с измененной активностью переноса серотонина, помимо низкого уровня 5HIAA в ликворе, был повышенный уровень серотонина
уровни в крови и тромбоцитах. Более того, секвенирование всего экзома выявило дополнительные изменения у этих двух пациентов с аутизмом, в основном в генах, отвечающих за гомеостаз серотонина, по сравнению с членами их семей, не страдающими аутизмом.
Выводы: Наши результаты связывают мутации в SLC29A4 с популяцией аутистов, хотя и не обязательно с низким
уровнем серотонина в мозге. Предполагается, что дисфункция PMAT повышает уровень серотонина внутриутробно, подавляя отрицательную обратную связь через серотониновые рецепторы на развитие серотониновых сетей и локальный синтез серотонина. Секвенирование экзома гены гомеостаза серотонина в двух семьях проиллюстрировали более глубокое понимание аберрантной передачи серотонина при РАС
#психофармакология
#РАС
#антидепрессанты
2 минуты
20 апреля 2024