3204 подписчика
Типы нарушений, связанных
с дефицитом кобаламина
Нарушения, которые могут лежать в основе неврологических проявлений дефицита кобаламина, можно разделить на несколько типов [2].
Гипометилирование. Это нарушение в большей степени проявляется именно дисфункцией ЦНС, в структурах которой отсутствуют альтернативные пути реметилирова-ния гомоцистеина (от бетаина) и поддержания эндогенного синтеза SAM. Глиальные клетки наиболее чувствительны даже к кратковременному снижению уровня В12, при этом в них значительно падает активность ферментов метилирования [2, 6]. Вследствие
гипометилирования ДНК и белков нарушается работа белков из семейства переносчиков растворенных веществ 6 (solute carrier 6 (SLC6) transport family), в частности, нейро-трансмиттеров (NTT), которые включают переносчиков у-аминомасляной кислоты (gamma-amino butyric acid, GABA), 2 переносчика глицина (GLY), переносчики моноаминов (дофамина (DAT), серотонина (SERT) и норэпинефрина (NET)). Метилирование свободного синаптического дофамина (synaptic dopamine, DA) в синаптической щели, метилирование DA, связанного с рецептором, метилирование рецепторов DA и ингибирующее действие лизофосфатидил-холина (lysophosphatidylcholine, lyso-PTC) на рецепторы DA - это процессы, которые влияют на сродство дофамина к рецепторам, модулируют синаптическую активность DA. Они необходимы для высвобождения и обратного захвата DA и регуляции дофаминергических функций [3, 20].
Нарушение синтеза миелина. Одним из возможных объяснений нарушения синтеза миелина является угнетение метилма-лонил-СoA-мутазы. Метилмалоновая и про-пионовая кислоты, которые находятся в организме в избыточных количествах, переходят в жирные кислоты с нефизиологическим нечетным числом углеродных атомов в скелете и разветвленной структурой. Эти метаболиты, включаясь в липиды нейронов, вызывают жировую дистрофию нервных клеток и демиелинизацию нервных волокон [2, 19]. Нарушение метилкобала-мин-зависимой реакции MS может приводить к дефектному метилированию [15]. Нарушение выработки миелина при дефиците витамина В12, как уже упоминалось, ассоциировано с повышением содержания провоспалительного цитокина TNF-a и снижением уровней миелинотрофических веществ (IL-6 и EGF) [18, 19]. Показано, что в нервной ткани животных в условиях дефицита кобаламина нарушается обмен нормального прионного белка с накоплением его «инфекционной» изоформы [2, 18].
Накопление метилмалоновой кислоты, которая угнетает сукцинатдегидро-геназу (фермент цикла Кребса) и нарушает процесс аэробного гликолиза - основного источника молекул аденозинтрифосфата. Ответная активация анаэробного гликолиза ведет к образованию пирувата и, следовательно, лактата из промежуточных продуктов цикла трикарбоновых кислот (tricarboxylic acid, TCA) и развитию внутриклеточного ацидоза. Сосудорасширяющее действие лактата на сосуды головного мозга, которые окружены астроцитарными процессами, превращение глутамата и у-аминомасляной кислоты в лактат может быть одним из механизмов, опосредующих увеличение мозгового кровотока [7, 13]. Метилмалоновая ацидурия биохимически характеризуется накоплением метилмало-ната и альтернативных метаболитов. ММА участвует в ингибировании комплекса II дыхательной цепи, провоцирует развитие в клетке окислительного стресса и вторичную активацию ионотропных глутаматных рецепторов, выражающуюся в эксайтоток-сичности [2, 5, 17]. При патологическом накоплении метилмалоновой кислоты (при метилмалоновой ацидемии) отмечается преимущественное повреждение подкорковых структур, в особенности полосатого тела и бледного шара [2, 5]. В экспериментах на животных, помимо подкорковых ядер, также отмечено повреждение синап-тических структур периферических нервов и ДНК нейронов [14].
Дегенерация аксонов, которая может сопровождаться вторичной демиелиниза-цией. Глиальные клетки, миелин и интер-стиций - это структуры ЦНС, на которые в основном влияет дефицит кобаламина. Большая часть ответа на повреждение, вызванное дефицитом Cbl, по-видимому, исходит от астроцитов и микроглии и проявляется в виде увеличения числа клеток, положительных на глиальный фибриллярн
3 минуты
18 апреля 2024