39 подписчиков
А теперь про D2-рецептор и шизофрению. У здорового человека в high-affinity находится ~10% +/- D2-рецепторов, то есть эти рецепторы постоянно активны и поддерживают в здоровом разуме. Когда происходит резкий выброс дофамина (скажем, при оргазме) концентрация дофамина резко возрастает, и это активирует рецепторы с более низкой тонической активностью, переводя их из неактивного в активное состояние. Когда дофамин поглощен, они возвращаются опять в неактивное.
Так вот, у человека в психозе постоянно активировано 20-30% рецепторов в режиме высокой чувствительности к дофамину, что приводит к гиперактивации дофаминовых нейронов. При этом гиперактивация постсинаптического нейрона создает петлю, когда высокая активация стимулирует высокий выброс дофамина.
Соответственно, антипсихотики, блокируя постсинаптический D2-рецептор, рвут эту цепочку, снижая релиз дофамина из пресенаптического нейрона.
Теперь про D2-блокаду и клиническую эффективность. Примерное количество заблокированных D2-рецепторов, чтобы при гиперактивации D2-рецептора свести дальнейший релиз к физиологическому, равно ~50%.
То есть 50% блокады — минимальный порог антипсихотического эффекта, но оптимальным окном считается 65-80% D2-рецепторов. Блокада до 50% процентов даже у здорового человека не вызовет нейролептических симптомов. Но так как количество D2-рецепторов в активном состояние у человека в психозе выше, чем у здорового человека, то и для подавление активности требуется большая блокада.
Блокада более 80% вызывает тяжелые ЭПС и паркинсонизм. Как, вы спросите, если ~10% достаточно? Антипсихотики подавляют больше high-affinity сайты, чем low-affinity. При 80% блокаде уровень дофамина становится очень низким, а большинство оставшихся рецепторов находится в low-affinity состоянии и, следовательно, "спят". Я не помню точные цифры, но 8-10% дофаминовых нейронов в high-affinity состоянии в нигростриатуме (моторной зоне) достаточно для обеспечения физиологических потребностей моторики, если не меньше.
Арипипразол, например, блокирует до 95% постсинаптических D2-рецепторов, но за счет регуляции выброса дофамина на ауторецепторе создает достаточную концентрацию для того, чтобы эти 5-10% выполняли физиологические функции. И при этом III поколение АП именно поэтому практически никогда не вызывают феномен "гиперчувствительности": релиз с ауторецептора и активность оставшихся доступных дофаминовых рецепторов.
Гиперчувствительность D2, кстати, провоцирует не блокада постсинаптических D2 — блокада только делает рецептор недоступным и снижает дальнейший релиз дофамин.
А ауторецепторы... Дело в моем вечно любимом taar1 (системе следовых аминов): блокада ауторецепторов активирует taar1 функции и они повышают чувствительность постсинаптических D2-рецепторов. Такие антипсихотики, как кветиапин и клозапин, быстро диссоцируются от рецепторов, то есть они недолго держатся. А галоперидол — обратный агонист D2, и он полностью подавляет внутреннюю активность ауторецептора, и постоянное нахождение в данном состояние начинает гиперэкспрессию taar1-D2-рецепторов, что в итоге и приводит к феномену гиперчувствительности — он же "психоз гиперчувстительности". Когда даже при блокаде 80-85% D2 у человека развивается психоз, потому что увеличивается количество high-affinity D2-рецепторов. Феномен поздних психозов, дискинезий, дистоний связан с нарушением экспрессии D2-рецептора.
2 минуты
8 марта 2024