39 подписчиков
Дофамин D2-ауторецепторы – Локализация и поведенческие функции
Дофаминовые рецепторы (D1–D5) являются членами большого, родопсиноподобного (класс A), семи трансмембранных суперсемейств рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). Пять подтипов рецепторов млекопитающих разделены на две основные группы, которые образуют D1-подобные (D1 и D5) и D2-подобные (D2, D3 и D4) рецепторы. Представители семейства D1 расположены на недофаминовых нейронах и стимулируют нейронную передачу сигналов через Gas/olf, активируя аденилилциклазу (AC) и повышая уровни цАМФ. В концевых областях аксонов активация D1-рецепторов приводит к повышению возбудимости и способствует переходам в повышенное состояние за счет увеличения токов NMDA-рецептора, кальциевого канала L-типа и натриевого канала.
Дофамин D2-подобные рецепторы являются ингибирующими. Эти рецепторы соединяются с Gai / o для ингибирования AC и кальциевых каналов и активации ингибирующих G-белок калиевых каналов, активируемых внутренним выпрямлением (GIRK). Большинство D2-подобных рецепторов обнаружены на недофаминовых нейронах и опосредуют многочисленные функции мозга, играя важную роль в регуляции двигательной активности, познания и мотивации. Таким образом, D2-рецепторы являются важными фармакологическими мишенями для лечения различных психических заболеваний. D2-рецепторы обнаруживаются с высокой плотностью в полосатом теле, прилежащем ядре и обонятельном бугорке и в меньшей степени в гиппокампе, миндалине, гипоталамусе и кортикальных областях
Ауторецепторы дофаминовых нейронов состоят из D2-подтипа дофаминовых рецепторов. Эти ауторецепторы расположены на соме и дендритах дофаминовых нейронов среднего мозга в вентральной тегментальной области (VTA) и компактной части черной субстанции (SNc), а также на их аксонных окончаниях в проекционных областях. Как регуляторы обратной связи, ауторецепторы модулируют активность непосредственно через активацию калиевой проводимости и косвенно через нижестоящий контроль экспрессии тирозингидроксилазы и переносчика дофамина в плазматической мембране, модулируя дофаминзависимую передачу. Активация этих рецепторов снижает как возбудимость дофаминовых нейронов, так и высвобождение дофамина. Таким образом, ауторецепторы являются ключевыми регуляторами дофаминзависимой передачи. Хотя оба D2- и D3-рецептора присутствуют в дофаминовых нейронах, D3-рецептор, вероятно, играет лишь незначительную функциональную роль в качестве ауторецептора, и считается, что подавляющее большинство ингибирования аутоуправления опосредуется через D2 -рецептор.
Многочисленные исследования показали, что активация D2-ауторецепторов приводит к снижению двигательной активности и изменяет мотивирующие и усиливающие свойства наркотиков, которыми злоупотребляют, включая психостимуляторы, такие как кокаин и амфетамин.
Поскольку D2-рецепторы обнаружены как на терминалях дофаминовых нейронов, так и постсинаптически на недофаминовых нейронах (гетерорецепторах), исторически было трудно отделить физиологическую и поведенческую роль ауторецепторов от роли гетерорецепторов. У этих нокаутированных мышей наблюдаются нормальные уровни D2-гетерорецепторов, но отсутствует опосредованное D2-ауторецепторами ингибирование высвобождения дофамина из дофаминовых окончаний и гиперполяризация, измеренная в теле клетки. Важно отметить, что эти животные гиперактивны и проявляют повышенную чувствительность к кокаину. Это подтверждает роль ауторецепторов в регуляции двигательного поведения и поведения, основанного на вознаграждении. Поскольку для создания двух линий мышей с нулевыми ауторецепторами использовались разные генетические стратегии, существует несколько различий в поведении и физиологических действиях между двумя животными, однако оба подхода подтверждают ключевую роль ауторецепторов в регуляции дофаминовой системы. Эта работа в значительной степени подтверждает прошлые клинические наблюдения о том, что измененная функция ауторецепторов коррелирует с изменениями импульсивности и стремления к новизне в поведении.
3 минуты
7 марта 2024