39 подписчиков
В ответ на пост
Начнем. Эндоканнабиноид 2-арахидоноил глицерин (2-AG) является эндогенным аллостерическим активатором α1β2γ2 ГАМКА -потенцирующие его токи, вызываемые ГАМК (то есть активирует неконкуретным способом, когда каналы открыты). Эффект 2-AG в основном опосредован остатками V436 и F439, расположенными на одной и той же поверхности спирали М4. Более того, 2-AG действует на изоформу этого рецептора потенцирующим образом с нейростероидами и диазепамом и способен модулировать α1β2δ рецепторы, в которых γ2 замещается δ субъединицей.
КБД был идентифицирован как положительный аллостерический модулятор ГАМК-А независимо от α состава субъединиц, хотя и проявляет более высокую эффективность в отношении рецепторов, содержащих α2-субъединицу. Было обнаружено, что как КБД, так и 2-AG демонстрируют более высокую эффективность при изоформах Авторы обнаружили, что как CBD, так и 2-AG демонстрируют более высокую эффективность при изоформах α2β2γ2L и α2β3γ2L, чем при α2β1γ2L, таким образом, демонстрируя предпочтение β2/β3 перед β1-субъединицей и α2β3γ2L, чем при α2β1γ2L, таким образом, демонстрируя предпочтение β2/β3 перед β1-субъединицейИсследователи обнаружили, что как КБД, так и 2-AG демонстрируют более высокую эффективность при изоформах α2β2γ2L и α2β3γ2L, чем при α2β1γ2L, таким образом, демонстрируя предпочтение β2/β3 перед β1-субъединицей ГАМК-А, Однако, несмотря на то, что КБД значительно более эффективен при α2β3γ2, чем при α2β1γ2 или α2β2γ2 (EC50 4,4 мкМ против 17,4 и 16,1 мкМ соответственно), 2-AG продемонстрировал сопоставимую EC50 у всех трех изоформ.
Показано, что КБД (10 мкМ) и 2-АG (10 мкМ) значительно смещают кривую «концентрация-отклик» ГАМК влево, не влияя на максимальный ток ГАМК.
Кроме того, низкая концентрация ГАМК, ниже ее EC50, значительно усиливаются этими агентами, в то время как при концентрациях выше ЕС наблюдается более низкий эффект потенцирования, аналогично бензодиазепинам (то есть в условиях низкого ГАМК, например, при тревоге, эффект КБД на активацию ГАМК-А усиливается)
Кроме того, обнаружили, что действие КБД не связано бензодиазепиновым α2γ2L-интерфейсом, поскольку он также активен в изоформах бинарных рецепторов. Более того, активность КБД при α2β2 была значительно выше, чем при тройном комплексе α2β2γ2L (EC50 2,0 против 6,5 мкМ)
Как ранее было обнаружено для 2-AG, оба соединения также усиливают экстрасинаптическую ГАМК-А, содержащая δ субъединицу. КБД показывает большее усиление, чем 2-AG (752% против 480% при α4β2δ, соответственно),
Активность КБД при ГАМК-А, содержащие α2-субъединицу, могут объяснить противосудорожный, анксиолитический и обезболивающий эффекты этого соединения, обнаруженные во многих доклинических исследованиях
2 минуты
21 января 2024