Как РСВ манипулирует иммунным ответом в клетках дыхательных путей

Респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) может вызывать тяжелые инфекции нижних дыхательных путей, особенно у новорожденных и пожилых людей.

До сих пор до конца не ясно, как вирусу удается ускользать от иммунной системы и какие изменения он вызывает в инфицированных клетках. Исследователи из немецкого Центра экспериментальных и клинических исследований инфекций продемонстрировали, как вирус вмешивается в генетическую программу клеток дыхательных путей, подавляет иммунный ответ и нарушает функционирование клеток. Результаты исследования были опубликованы в журнале Science Advances.

По оценкам Всемирной организации здравоохранения, ежегодно около 3,6 миллиона детей во всем мире нуждаются в стационарном лечении в связи с РСВ. Для 100 000 из них инфекция заканчивается летальным исходом. «До сих пор оставалось неясным, как вирус наносит ущерб эпителиальным клеткам дыхательных путей и почему иммунный ответ не справляется с ним более эффективно», — говорит ведущий автор статьи Томас Пичманн. Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи использовали специальную модель клеточной культуры. Они вырастили клетки дыхательных путей, полученные от доноров, как правило, от пациентов, которым сделали пересадку легких. «В лабораторных условиях эти клетки затем срастаются, образуя ресничный эпителий, напоминающий легочный, с полноценным движением ресничек и выработкой слизи», — объясняет Пичманн.

Затем исследователи инфицировали эту тканевую культуру РСВ и проанализировали активность генов в отдельных клетках с помощью секвенирования РНК. «Сравнивая с незаражёнными клетками, мы можем определить, как инфекция регулирует работу тысяч генов», — объясняет Пичманн. «Наши данные показывают, что лишь небольшая часть инфицированных клеток вообще распознает, что они заражены», — говорит он. «Вероятно, это связано с тем, что лишь некоторые клетки легких вырабатывают достаточное количество молекул-детекторов вируса и, таким образом, достаточно быстро генерируют сигнальные молекулы, чтобы защитить себя и соседние клетки».

Если таких сенсорных молекул слишком мало, вирус берет верх, размножается, а затем активно подавляет этот защитный механизм. Ключевым сигнальным веществом в иммунной системе является интерферон, который обладает как прямым противовирусным действием, так и активирует так называемые интерферон-стимулируемые гены (ISG). «Даже обработка клеток интерфероном на этой стадии не способна уничтожить вирус», — говорит Пичманн. За одним исключением: ученые обнаружили, что антивирусный транскрипционный фактор IRF1 не подавляется РСВ, и затем смогли продемонстрировать, что искусственная активация этого фактора способна подавить инфекцию РСВ — по крайней мере, в упрощенной модели.

Исследователи также нашли возможное объяснение повреждению клеток, вызываемому РСВ. «В инфицированных эпителиальных клетках также подавлялась экспрессия генов, контролирующих образование ресничек», — рассказал Пичманн. Реснички — это крошечные волоскоподобные структуры на клетках, которые, помимо прочего, отвечают за удаление слизи. Если эта функция нарушается в результате инфекции, возникают типичные симптомы заболевания. «Таким образом, в ходе этого исследования нам удалось получить важные сведения о патологии РСВ-инфекции на клеточном уровне, а также определить IRF1 в качестве потенциально перспективного кандидата для фармакологического вмешательства», — сообщил Пичманн.