Японские биологи определили, что в процессе формирования мозга молодые нейроны систематически ломают собственный геном, протискиваясь сквозь узкие пространства между тканями. Эти опасные двунитевые разрывы ДНК — не патология или случайный сбой, а обязательный и естественный этап нормального развития мозга. Новое открытие объяснило, как клетки успевают оперативно «чинить» такие повреждения и почему малейшие ошибки в этой системе восстановления делают мозг уязвимым к тяжелым неврологическим заболеваниям.
Новое исследование опубликовано в журнале Nature. Работу провели специалисты из Института интегрированных наук о клеточных материалах Киотского университета (Япония) совместно с коллегами из Сингапура и других научных центров Токио и Осаки.
Ученые обнаружили, что под механическим давлением путешествующие нейроны регулярно сталкиваются с двунитевыми разрывами ДНК — самой опасной формой генетических травм, при которой рассекаются обе нити спирали. В обычных условиях такие повреждения приводят к мутациям и гибели клеток, однако развивающийся мозг эволюционно приспособился эффективно переносить и моментально лечить эти надломы в течение первых 24 часов.
Чтобы понять природу этого явления, авторы научной работы под руководством профессора Минеко Кенгаку (Mineko Kengaku) воссоздали физические препятствия, с которыми сталкиваются клетки в растущем организме. Они заставили молодые нейроны протискиваться сквозь искусственные микроканалы, имитирующие плотную живую ткань.
С помощью светящихся маркеров под микроскопом ученые увидели, как ДНК клеток разрушается прямо во время движения. Виновником этих повреждений оказался особый клеточный фермент, отвечающий за снятие внутреннего напряжения в спирали ДНК.
В норме этот фермент помогает клетке снимать внутреннее механическое напряжение, временно надрезая и снова сшивая нити ДНК. Однако из-за экстремального физического сдавливания нейрона в узком проходе фермент попросту застревает на полпути, оставляя ДНК разорванной.
Примечательно, что это контролируемое саморазрушение радикально отличается от повреждений, которые получают раковые клетки при протискивании через те же узкие каналы. У таких клеток ДНК ломается хаотично, что убивает их или нарушает жизненно важные функции.
У нейронов же разрывы концентрируются исключительно в «молчащих» участках генома, которые не задействованы в критически важных задачах клетки, благодаря чему нейрон продолжает развиваться как ни в чем не бывало. При этом из истории такого механического путешествия складываются микроскопические генетические различия между отдельными нейронами, изначально зародившимися из одной ДНК.
Чтобы проверить, что происходит при сбое в системе «починки», генетики вывели мышей, у которых в новых клетках мозжечка отсутствовал фермент лигаза-4, отвечающий за сшивание разорванной ДНК. В детстве грызуны развивались абсолютно нормально, однако по мере взросления у них начали плавно прогрессировать проблемы с координацией и балансом. Эти симптомы один в один похожи на тяжелые заболевания у людей, связанные с генетической нестабильностью мозжечка.
Теперь исследователи намерены выяснить, как именно этот травматичный опыт путешествия клеток в раннем возрасте влияет на развитие нейродегенеративных болезней у человека в старости.