Ученые все активнее изучают гены-буферы, которые помогают клеткам сглаживать последствия мутаций и поддерживать работу белков даже при повреждениях ДНК. Одним из главных таких защитников считается белок теплового шока HSP90, пишет Nature.
HSP90 помогает правильно сворачиваться многим белкам-клиентам. Среди них есть гормональные рецепторы, факторы транскрипции и молекулы клеточных сигналов. Эти белки управляют важными процессами в организме.
Раньше HSP90 связывали прежде всего с защитой клеток от перегрева. Теперь ясно, что он работает и в обычных условиях. Белок помогает сохранять функцию других белков, даже если мутации могли бы нарушить их форму.
Однако у этой системы есть предел. При сильном стрессе, например при жаре, ультрафиолете, действии алкоголя или сигаретного дыма, HSP90 может оказаться перегружен. Тогда скрытые генетические варианты начинают проявляться сильнее.
В 2017 году ученые показали это на примере белков FANC. Они участвуют в ремонте поврежденной ДНК. Мутации в кодирующих их генах связаны с анемией Фанкони — редкой болезнью, которая вызывает нарушения развития и повышает риск рака.
Исследователи выяснили, что HSP90 может буферизовать часть вариантов гена FANCA. Но при температуре 39–40 градусов Цельсия, похожей на температуру тела при лихорадке, запас HSP90 в клетках истощался. После этого клетки становились более уязвимыми к повреждению ДНК химическими веществами.
Это означает, что риск болезни может зависеть не только от самой мутации. На него могут влиять температура, стресс и другие условия среды. Поэтому генетический анализ без учета таких факторов может давать неполную картину.
Похожие механизмы ученые изучают и для гена BRCA1. Он участвует в поддержании стабильности генома. Некоторые варианты BRCA1 повышают риск рака молочной железы и яичников. По данным исследований, HSP90 и HSP70 могут стабилизировать мутантные формы белка BRCA1 и частично сохранять их работу.
Если активность HSP90 снижается, проблемы, связанные с такими вариантами, могут проявляться сильнее. Пока неизвестно, насколько часто это влияет на развитие BRCA1-ассоциированных опухолей у людей.
Гены-буферы нашли не только в семействе белков теплового шока. В 2024 году группа генетика Кевина Верстрепена из VIB-KU Leuven Center for Microbiology изучила около 5 тыс. штаммов дрожжей Saccharomyces cerevisiae. В каждом штамме был удален один ген, после чего ученые вызывали случайные мутации ультрафиолетом.
Если удаленный ген участвовал в буферизации, у клеток сильнее менялись рост и другие признаки. Работа выявила несколько таких генов. Часть из них была связана со сворачиванием белков, а часть — с организацией хроматина, то есть комплекса ДНК и белков, из которого состоят хромосомы.
Ученые считают, что буферизация усложняет оценку так называемой пенетрантности мутаций. Так называют вероятность того, что конкретный генетический вариант действительно приведет к болезни. На эту вероятность могут влиять другие гены, состояние клетки и внешняя среда.
Исследования HSP90, HSP70, FANCA, BRCA1 и буферных генов дрожжей показывают, что наследственный риск не всегда работает как простая схема «мутация — болезнь». В клетке есть защитные системы, которые могут долго скрывать последствия мутаций, но при перегрузке эта защита ослабевает.