Исследователи из восьми стран представили результаты третьей фазы клинических испытаний in vivo CRISPR-терапии наследственного ангионевротического отека. Единственное введение препарата существенно уменьшало частоту атак заболевания без серьезных побочных эффектов. Отчет об испытаниях опубликован в The New England Journal of Medicine.
Наследственный ангионевротический отек представляет собой опасное заболевание, которое связано с мутациями генов SERPING1 (кодирует ингибитор компонента C1 системы комплемента) или F12 (кодирует фактор свертывания XII). Эти мутации приводят к резкому росту уровня и периодическим острым выбросам калликреина и, как следствие, индуцируемых им кининов. Это проявляется приступами сильных отеков рук, ног, лица, гортани и органов брюшной полости, что может привести к потенциально смертельным удушью и острому животу. Такие приступы требуют интенсивной терапии, их купируют концентратом C1-ингибитора, свежезамороженной плазмой, антагонистом брадикининовых рецепторов икатибантом или ингибиторами калликреина. Эти препараты не всегда достаточно эффективны. Кроме того, они (кроме плазмы) доступны не во всех странах мира.
Препарат лонвогуран зиклумеран (лонво-з, NTLA-2002) разработан компанией Intellia Therapeutics. Он представляет собой упакованные в липидные наночастицы компоненты системы редактирования генома CRISPR-Cas9, которые при попадании в организм выключают ген KLKB1, кодирующий плазменный прекалликреин (предшественник калликреина). Однократное введение препарата должно обеспечивать стойкий эффект. Он успешно прошел первую и вторую фазы клинических испытаний.
Денни Кон (Danny Cohn) из Амстердамского университета и его коллеги из Великобритании, Венгрии, Вьетнама, Германии, Нидерландов, Новой Зеландии, США и Южной Африки провели двойные слепые рандомизированные контролируемые испытания третьей фазы HAELO в 31 клиническом центре девяти стран. В них приняли участие 80 пациентов в возрасте 16 лет и старше (медианно 41,5 года; 69 процентов — женщины) с наследственным ангионевротическим отеком из-за дефицита C1-ингибитора и как минимум двумя (в среднем 3,5 в месяц) подтвержденными атаками заболевания во время подготовительного периода. 52 участника получили однократную внутривенную инфузию лонво-з, остальные 28 — плацебо.
Медианный период наблюдения составил 7,5 месяца. Первичный анализ проводили с 5 до 28 недели после инфузии. В это время у получивших лонво-з рассчитанная методом наименьших квадратов средняя частота атак заболевания в месяц составила 0,26 против 2,10 у получивших плацебо (относительная разница -87 процентов; p < 0,001). Ответ на терапию активным препаратом наблюдался уже на четвертой неделе и был стабильным на всем протяжении наблюдений. Средняя частота атак, потребовавших дополнительной терапии, составила 0,19 против 1,79 в месяц (относительная разница -89 процентов; p < 0,001). Отсутствие атак наблюдалось у 62 процентов пациентов в основной группе и 11 процентов в контрольной (отношение шансов 12,81; p < 0,001). Среднее снижение связанных с заболеванием нарушений качества жизни по шкале AE-QoL составило 27,64 против 6,47 балла (p < 0,001).
Нежелательные явления во время и после инфузии наблюдались у 92 процентов участников в основной группе и 86 процентов в контрольной. В основной группе значимо чаще встречались реакции на инфузию (62 против 18 процентов). Тяжелых и серьезных нежелательных явлений на протяжении периода наблюдений зарегистрировано не было.
Результаты клинических испытаний третьей фазы показали, что CRISPR-терапия наследственного ангионевротического отека однократной инфузией лонвогурана зиклумерана стойко и значительно снижает частоту атак заболевания по сравнению с плацебо при хорошей переносимости. Долгосрочное наблюдение за участниками испытаний продолжается.
Первая одобренная CRISPR-терапия предназначена для пациентов с серповидноклеточной анемией и бета-талассемией, она проводится ex vivo. На разных стадиях клинических испытаний находятся препараты для in vivo CRISPR-терапии транстиретинового амилоидоза с кардиомиопатией и полинейропатией, неконтролируемой дислипидемии, наследственной дегенерации сетчатки и некоторых других заболеваний.
Олег Лищук
❇️ Ставьте 👍 и подписывайтесь на N + 1