Группа исследователей выявила новый механизм, способствующий лекарственной устойчивости раковых клеток, который не имеет отношения к генетическим мутациям и проявляется на самых ранних стадиях терапии. Как выяснили ученые, некоторые раковые клетки, сумевшие выжить после первого этапа лечения, активно используют сублетальную активацию программ клеточной гибели не для своей гибели, а как катализатор для перестройки и последующего размножения. Результаты их работы были опубликованы в журнале Cancer Cell.
В процессе химиотерапии большинство раковых клеток погибают через механизм, известный как апоптоз — программируемая клеточная смерть. Тем не менее, определенная часть клеток испытывает лишь слабую, «сублетальную» активацию каспаз — ферментов, отвечающих за разрушение клетки изнутри. При таком уровне активации клетки не гибнут, а наоборот, получают сигнал к выработке факторов, способствующих выживанию: провоспалительных молекул и белков, которые репрограммируют эпигеном. Именно эти клетки в дальнейшем становятся источником рецидивов опухолей, которые часто оказываются более агрессивными, чем исходные.
Авторы исследования продемонстрировали, что данный феномен, названный «анастасис» (от греческого «воскрешение»), является универсальным для различных типов рака и не зависит от конкретного препарата, применяемого в терапии. Более того, стресс, вызванный лечением, парадоксальным образом увеличивает пластичность выживших клеток: они переходят на более агрессивный фенотип с повышенной способностью к метастазированию и образованию устойчивых клонов.
Ключевым открытием стало то, что блокировка сублетального каспазного сигналинга в уже выживших клетках значительно снижала вероятность рецидива в экспериментальных моделях. Это указывает на наличие принципиально новой мишени: к стандартным схемам лечения можно добавлять агенты, которые «дослушивают» начатую программу гибели до конца, не позволяя клетке использовать ее в своих интересах.
Эпигенетическая природа этого механизма подразумевает его обратимость, что открывает возможности для фармакологической коррекции. Несколько ингибиторов, нацеленных на нужную точку сигнального каскада, уже получили одобрение по другим показаниям и могут быть переориентированы на клинические испытания в онкологии в режиме ускоренного рассмотрения. Согласно словам авторов, это открывает новое поколение комбинированных стратегий лечения, направленных против рецидива, а не только против первичной опухоли.
Данные результаты также перекликаются с наблюдением, что пациенты, у которых после ремиссии возникает рецидив, зачастую реагируют на первоначальное лечение хуже, чем новые пациенты. Это долго объяснялось накоплением генетических мутаций, однако новые данные указывают на то, что эпигенетическое перепрограммирование является более ранним и, возможно, более значимым фактором устойчивости к терапии.