Ученые из Северо-Западного университета 9штат Иллинойс) выяснили, что некоторые лекарственные препараты могут необоснованно считаться неэффективными из-за условий, в которых их тестируют. Исследование показало: температура тела, концентрация микроэлементов внутри клеток и другие факторы способны радикально менять поведение препаратов и их взаимодействие с биологическими мишенями. Результаты опубликованы в журнале Nature Structural & Molecular Biology.
Авторы работы сосредоточились на белке TRPM4 — ионном канале, который участвует в регуляции сердечного ритма, иммунных реакций и других важных процессов организма. В стандартных лабораторных условиях исследователи протестировали соединение трифенилфосфиноксид (TPPO) и не обнаружили заметного воздействия на TRPM4. Однако ситуация кардинально изменилась, когда эксперименты провели при температуре человеческого тела (37°C) и физиологически реалистичных уровнях кальция. В этих условиях вещество оказалось мощным активатором синтеза белка.
Один и тот же препарат может работать по-разному — и это зависит от клетки
Еще более неожиданным оказался результат испытаний соединения Necrocide-1 (NC1). При низкой концентрации кальция оно активировало TRPM4, как и ожидалось. Но когда уровень кальция повышался — например, как это происходит в поврежденных или испытывающих стресс клетках, — действие препарата практически исчезало. Иными словами, эффективность молекулы определялась не только ее химической структурой, но и состоянием самой клетки.
Чтобы понять механизм этого эффекта, исследователи использовали криоэлектронную микроскопию. Оказалось, что участок белка, к которому присоединяются лекарства, меняет свою форму в зависимости от температуры и концентрации ионов Ca2+. Эти структурные перестройки напрямую влияют на способность молекул связываться с белком и изменять его работу.
Авторы предлагают новую концепцию — «фармакологию, учитывающую среду». Ее идея заключается в создании препаратов, которые будут активироваться только при определенных патологических условиях, например в поврежденных тканях с аномально высоким содержанием кальция. Такой подход потенциально позволит повысить точность терапии и уменьшить побочные эффекты.
Значение для медицины и фармацевтики
Большинство ранних испытаний лекарств по-прежнему проводится при комнатной температуре, хотя белки в организме работают при 37°C. Даже небольшое изменение температуры может заметно менять их структуру и активность.
В последние годы ученые все чаще приходят к выводу, что состояние клеточной среды играет ключевую роль в действии лекарств. Это одна из причин, почему многообещающие препараты иногда проваливаются на поздних стадиях разработки.
Современные методы криоэлектронной микроскопии позволяют получать изображения белков практически на атомном уровне и уже стали одним из главных инструментов поиска новых лекарств.
Недавно мы сообщили о том, что первая ИИ-вакцина от коронавирусов прошла испытания на людях