Вы когда-нибудь задумывались, сколько вещей в нашей жизни появилось случайно? Чипсы придумал повар, на которого обиделся клиент. Микроволновку изобрел инженер, у которого растаял шоколад в кармане. Клейкая лента для стикеров получилась из неудачного эксперимента по созданию суперклея.
В мире лекарств таких историй не меньше, а может, даже больше. Потому что лекарства — это вообще зыбкая штука. Сначала синтезируют вещество, понятия не имея, как оно поведет себя внутри человека. Потом пробуют на клетках, потом на животных, потом на смельчаках. И иногда оказывается, что препарат работает совсем не так, как задумывалось изначально. А работает даже лучше, только против другой болезни.
Я расскажу о нескольких таких находках. О том, как искали одно, а нашли другое. Как лечили туберкулез и получили антидепрессант. Как пытались понизить давление и вырастили волосы. Как хотели сделать сердечное лекарство и создали главную мужскую таблетку века.
Садитесь поудобнее. Будет интересно.
Пенициллин: заплесневевшая чашка Петри
Начнем, конечно, с легенды. С Александра Флеминга и его бардака в лаборатории.
1928 год, Лондон. Шотландский бактериолог Флеминг изучает стафилококков. Он выращивает колонии бактерий в чашках Петри – таких плоских стеклянных контейнерах. И перед отпуском, как часто бывает с гениальными учеными, он не вымыл посуду. Просто сложил грязные чашки в мойку и уехал отдыхать.
Когда вернулся, начал разбирать бардак. И заметил странную вещь. В одной чашке, куда случайно попали споры плесневого грибка из соседней лаборатории, стафилококки не росли. Вокруг плесени была чистая зона. Бактерии просто растворились под действием какого-то вещества, которое выделял грибок.
Флеминг не был химиком. Он не смог выделить чистый пенициллин. Не смог наладить его производство. На самом деле первые попытки лечить людей закончились ничем – активного вещества было слишком мало, оно быстро разрушалось. Но Флеминг опубликовал статью и сохранил культуру плесени.
Дальше история закрутилась благодаря двум другим ученым – Говарду Флори и Эрнсту Чейну. Уже в начале 1940-х, в разгар Второй мировой войны, они придумали, как получить пенициллин в больших количествах. И это спасло миллионы жизней. Солдаты, которые раньше умирали от заражения крови, выкарабкивались.
Флеминг, Флори и Чейн получили Нобелевскую премию в 1945 году. Причем Флеминг всегда говорил честно: «Я не изобретал пенициллин. Его изобрела природа. А я просто вовремя увидел».
Случай, который перевернул медицину. До пенициллина не было антибиотиков. Любая царапина могла убить. А появились они из-за лени ученого, который не вымыл посуду.
Виагра: таблетка от стенокардии, которая помогла в другом месте
История номер два, пожалуй, самая известная и самая смешная.
1990-е годы, британская фармкомпания Pfizer. Ученые ищут лекарство от стенокардии – боли в сердце из-за суженных сосудов. Они синтезируют соединение под названием силденафил. Принцип такой: препарат должен расширять коронарные артерии, чтобы сердце получало больше крови.
В лабораторных опытах на животных все выглядит неплохо. Начинаются клинические испытания на людях-добровольцах. Стандартная процедура: мужикам дают таблетку, измеряют давление, пульс, делают ЭКГ, смотрят побочки.
С побочками вышло забавно. Многие испытуемые жаловались на... ну, как бы это сказать... необычную реакцию в паховой области. У них возникала продолжительная эрекция, совершенно не связанная с сексуальным возбуждением. Некоторые мужчины просто сидели на приеме у врача и смущались, потому что штаны становились тесны.
Для разработчиков это была побочка. Неприятная, неожиданная, мешающая нормально проводить исследования. Кто-то хотел закрыть проект. Но умные головы в Pfizer подумали иначе.
«А что, если не лечить этим сердце? Что, если лечить этим импотенцию?» – спросили они. В 90-х годах не было нормальных таблеток от эректильной дисфункции. Были инъекции прямо в половой член, протезы, операции. Никто не хотел этим пользоваться.
Силденафил оказался революцией. Он не расширял сердечные артерии достаточно сильно, чтобы помочь при стенокардии, но зато отлично расширял сосуды в пещеристых телах. Механизм потом объяснили: препарат блокирует фермент фосфодиэстеразу-5, которая тормозит расслабление гладкой мускулатуры в половом члене.
В 1998 году Виагра вышла на рынок. И стала не просто лекарством, а культурным феноменом. Это была первая таблетка, о которой говорили в ток-шоу, шутили в ситкомах, упоминали в анекдотах. Компания Pfizer заработала миллиарды.
А исходная цель – лечение стенокардии – так и не взлетела. Зато появился побочный эффект, который изменил жизнь миллионов мужчин. И стал самым ярким примером того, как провал в одном направлении превращается в триумф в другом.
Литий: как успокоили буйных морских свинок
История лития – отдельный жанр. Тут цепь случайностей длиною в столетие.
В середине XIX века ученые заметили, что соли лития помогают растворять мочевую кислоту. Логично предположили, что литий может лечить подагру – болезнь, при которой кристаллы мочевой кислоты откладываются в суставах. Начали применять. Но эффект был так себе, и про литий забыли.
Потом, в 1940-х годах, австралийский психиатр Джон Кейд работал в больнице для душевнобольных. Он искал связь между уровнем мочевой кислоты и маниакальными состояниями. Рассуждал так: при мании люди возбуждены, может, у них что-то с обменом веществ. Проводил опыты на морских свинках. Чтобы улучшить растворимость мочевой кислоты, он добавлял к ней лития карбонат.
И тут случилось странное. Морские свинки, которые получали литий, становились флегматичными и сонными. Они не носились по клетке, не пищали, не дрались. Они были спокойны, как удавы.
Кейд понял: литий действует на нервную систему. Он успокаивает. Причем не просто седатив, как валерьянка, а именно стабилизирует настроение.
Он рискнул попробовать литий на пациентах. Тяжелых, маниакальных, которых не брали ни снотворные, ни транквилизаторы. Результат был потрясающий. Люди, которые неделями не спали, кричали, крушили мебель, через несколько дней приема лития становились адекватными. Они могли говорить, есть, спать, выписываться.
Но были и проблемы. Литий оказался токсичным. Чуть переборщил с дозой – и почки отказывают, сердце останавливается. В 1949 году, когда Кейд публиковал свои результаты, никто не умел контролировать уровень лития в крови. Поэтому его работу встретили скептически.
Только в 1970-х годах, когда появились методы точного измерения концентрации лития в сыворотке крови, лекарство признали официально. Сейчас литий – золотой стандарт лечения биполярного расстройства. Он снижает риск самоубийств, предотвращает переход от депрессии к мании и обратно.
И появился он благодаря тому, что психиатр из Австралии давал морским свинкам литий, чтобы лучше растворить мочевую кислоту. А получил стабилизатор настроения.
Миноксидил: от лысины к давлению и обратно
Тоже очень показательна история. Лекарство, которое сначала разработали для одного, а успех пришел с точностью до наоборот.
1970-е годы, компания Upjohn (сейчас часть Pfizer). Ученые ищут средство от гипертонии – высокого давления. Они создают соединение под названием миноксидил. Препарат работает сильнее всех аналогов: расширяет периферические сосуды, снижает давление кардинально.
Начинаются клинические испытания. Врачи дают таблетки пациентам с тяжелой, неконтролируемой гипертонией. Эффект есть, давление падает. Но пациенты начинают замечать странную штуку: у них густеют волосы. Не просто растут быстрее, а появляются там, где раньше были залысины. У мужчин с лысеющими макушками начинает пробиваться пушок. У женщин на лице растут нежелательные волосы.
Поначалу это считали побочным эффектом. Неприятным, особенно для женщин. Но маркетологи Upjohn подумали: «Слушайте, а ведь мужчины с облысением готовы платить любые деньги за средство от лысины. А гипертоники – не очень, тем более гипертонию лечат десятком других препаратов».
Идею завернули. Но потом передумали. Начали исследовать миноксидил именно как средство для роста волос. Оказалось, если наносить его местно, на кожу головы, всасывание в кровь минимальное, давление не падает, а волосы растут. Точно механизм до конца не поняли до сих пор. Но известно, что миноксидил улучшает кровоснабжение волосяных луковиц и продлевает фазу активного роста.
В конце 1980-х годов FDA одобрило миноксидил под названием Rogaine (в России – Регейн). Это первое и долгое время единственное лекарство от андрогенетической алопеции – той самой обычной мужской лысины, с которой борются миллионы.
Так средство от тяжелой гипертонии превратилось в средство против облысения. А гипертоников лечат другими таблетками. Хотя сам миноксидил в таблетках все еще используют при супер-резистентном высоком давлении, когда ничего другое не помогает. Только вместе с диуретиками, чтобы не было отеков.
Варфарин: крысиный яд, который спасает жизни
Здесь случайность другого рода. Вещество изначально создавали как убийцу. А стало оно спасителем.
1920-е годы, Северная Америка и Канада. Скотоводы заметили странный феномен. Коровам дают ферментированный клевер – так называемый «болотный клевер», который зацвел, отсырел, начал бродить. И через несколько недель животные начинают истекать кровью. Небольшая царапина – и корова погибает от внутреннего кровотечения. У телят самопроизвольные гематомы, носовое кровотечение.
Этим заинтересовался биохимик Карл Линк из Висконсинского университета. Он потратил несколько лет на выделение активного вещества из испорченного клевера. В 1940 году он получил кристаллическое соединение – дикумарол. Оно подавляло свертывание крови, нарушая синтез витамина K-зависимых факторов.
Линк продолжил исследования. Он модифицировал молекулу, чтобы сделать ее еще более мощной. Получилось соединение под номером 42 – его назвали варфарином (от WARF – Wisconsin Alumni Research Foundation, плюс «арин» от кумарина).
Идея была не в том, чтобы лечить людей. Идея была в том, чтобы травить крыс. Варфарин оказался идеальным родентицидом. Крысы умирали от внутреннего кровоизлияния через несколько дней после поедания отравленной приманки. При этом у кошек и собак варфарин вызывал аналогичный эффект, но противоядие (витамин K) было известно.
Варфарин продавался как крысиный яд с 1948 года. И очень успешно.
Но случился 1951 год. Молодой человек по имени... по сути, солдат пытался покончить с собой, проглотив крысиный яд на основе варфарина. Его доставили в больницу, врачи запаниковали. Но потом дали витамин K, и пациент выжил. Более того, врачи поняли: а ведь варфарин можно использовать как лекарство. Если контролировать дозу, он разжижает кровь, не убивая человека.
Первым пациентом, которому варфарин назначили для лечения, стал президент Дуайт Эйзенхауэр. У Эйзенхауэра случился инфаркт в 1955 году, и его лечили варфарином, чтобы предотвратить повторные тромбозы. Эффект был отличный.
Сейчас варфарин – одно из самых распространенных антикоагулянтов. Его назначают при мерцательной аритмии, тромбозе глубоких вен, после протезирования клапанов сердца. Да, у него сложная дозировка, надо регулярно сдавать анализ крови (МНО), на него влияет куча продуктов и лекарств. Но он дешевый, эффективный, проверенный десятилетиями.
Начало истории: крысиный яд, ферментированный клевер и мертвые коровы. Конец: спасенные миллионы жизней.
Бензодиазепины: серия неудач в поиске транквилизаторов
Тоже интересная линия. В 1950-х годах фармкомпании активно искали лекарства от тревоги, бессонницы, нервных расстройств. Основным средством были барбитураты. Но они опасные – легко передозироваться, привыкание сильное, на утро – «похмелье» и разбитость.
В компании Hoffmann-La Roche работал химик Лео Штернбах. Он синтезировал сотни новых соединений, тестировал их на мышах, искал что-то с успокаивающим эффектом, но без минусов барбитуратов.
В 1955 году Штернбах получил вещество с лабораторным кодом Ro 5-0690. Мыши после него становились расслабленными, но не засыпали. Токсичность низкая. Но боссы в Roche сказали: «Неинтересно, это слабее барбитуратов, закрываем тему».
Штернбах почти согласился. Но перед тем как убрать вещество в дальний ящик, он решил показать его клиническому фармакологу по имени Лоу. Лоу был практиком, работал в психиатрической больнице. Он предложил дать препарат нескольким пациентам с тяжелой тревогой.
Пациенты стали спокойнее. Не заторможенными, как на барбитуратах, а именно спокойными – они могли разговаривать, работать, есть. Побочек почти не было.
Так появился либриум – первый бензодиазепиновый транквилизатор. Его запустили в продажу в 1960 году. А потом на основе той же молекулы модифицировали и создали валиум (диазепам) – самое продаваемое лекарство в США в 1970-х годах. Валиум назначали от всего: тревога, спазмы мышц, бессонница, эпилепсия, абстинентный синдром при алкоголизме.
Потом, правда, выяснилось, что бензодиазепины тоже вызывают привыкание и зависимость, особенно при длительном приеме. Но они все равно в разы безопаснее барбитуратов. И появились они благодаря тому, что химик не выбросил в мусор вещество, которое сочли слабым, а клинический фармаколог рискнул дать его пациентам.
Хинин: кора, малярия и судороги в ногах
С хинином чуть другая история. Его не создали, а нашли. Но применение, которое стало главным для миллионов людей, оказалось совсем не оригинальным.
Хинин – это алкалоид из коры хинного дерева, которое растет в Андах. Местные индейцы знали о его свойствах веками. Европейцы узнали в XVII веке благодаря иезуитским миссионерам. Кора хинного дерева стала главным лекарством от малярии. Она убивала плазмодиев в крови, снижала температуру, спасала жизни.
Хинин использовали для лечения малярии вплоть до середины XX века, пока не появились более синтетические препараты вроде хлорохина.
Но тут случайность в другом. В 1930-х годах американский врач заметил, что у пациентов, которые принимают хинин от малярии, проходят ночные судороги в икрах. Вы знаете это чувство: посреди ночи просыпаешься от того, что мышцу свело, боль адская, ногу не разогнуть. Оказывается, хинин снижает возбудимость нервно-мышечного аппарата.
Начались исследования. Выяснили, что хинин действительно эффективен при ночных мышечных судорогах, особенно у пожилых людей. Его начали назначать именно для этой цели. Причем дозы нужны намного меньше, чем противомалярийные.
Сейчас в США и некоторых других странах хинин в низких дозах одобрен для лечения частых ночных судорог в ногах. При малярии его почти не используют – устойчивость развилась. Но побочный эффект (или дополнительное действие) оказался полезным.
То есть лекарство от малярии стало лекарством от судорог. А первоначально его и вовсе использовали как жаропонижающее и горькую добавку к тонику – отсюда тоник с хинином, который так любят смешивать с джином.
Циклоспорин: грибок из почвы Норвегии
Бывают открытия, которые начинаются с банального похода за грибами.
В конце 1960-х годов сотрудники фармкомпании Sandoz (сейчас Novartis) отправились в Норвегию. Они собирали образцы почвы в поисках новых микроорганизмов, которые могли бы производить антибиотики. Привезли в лабораторию несколько пробирок с землей.
Один из образцов содержал грибок Tolypocladium inflatum. Из него выделили вещество – циклоспорин. Проверили на антибактериальную активность. Почти никакой. Слабый противогрибковый эффект. Решили, что ничего особенного. Положили на полку.
Но в Sandoz работал ученый по имени Жан Борель. Ему было поручено искать новые иммунодепрессанты – вещества, которые подавляют иммунную систему. На тот момент единственным серьезным иммунодепрессантом были кортикостероиды и несколько токсичных препаратов. Трансплантация органов развивалась, но люди умирали от отторжения.
Борель вспомнил про циклоспорин. Взял его и проверил на иммунных клетках в пробирке. Оказалось, что вещество очень избирательно подавляет активность Т-лимфоцитов. Причем в дозах, которые не убивают другие клетки.
Это было сенсационно. Все предыдущие иммунодепрессанты действовали как кувалда – били по всем делящимся клеткам, вызывали тяжелые побочки. А циклоспорин работал точечно.
Первые испытания на животных показали потрясающие результаты. Собакам с пересаженными почками давали циклоспорин – отторжения не было. Они жили долго, без гнойных осложнений.
В 1983 году циклоспорин одобрили для клинического применения. Это перевернуло трансплантологию. Внезапно пересадка сердца, печени, почек перестала быть лотереей с годовым выживанием 50 процентов. Стала рутинной процедурой с выживаемостью 80-90 процентов через год.
А началось все с норвежской земли, грибка, который не показал антибиотической активности, и ученого, который не поленился проверить его на иммунных клетках.
Зидовудин (АЗТ): от неудачного химиотерапевтика до лекарства от ВИЧ
Тоже мощная история. Еще в 1960-х годах химики синтезировали зидовудин как потенциальное противораковое средство. Идея была в том, что он встраивается в ДНК делящихся клеток и останавливает их размножение. Это работает против рака. Но в опытах на животных зидовудин показал слишком высокую токсичность. Забросили.
Прошло 20 лет. В начале 1980-х появилась новая страшная болезнь – СПИД. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) убивал иммунные клетки. Нужно было срочно искать средство, которое блокирует размножение вируса.
Вирусологи знали: ВИЧ – это ретровирус. Для размножения ему нужен фермент обратная транскриптаза. Идея: дать вирусу ложный строительный кирпичик. Если подсунуть в цепочку ДНК неправильный нуклеозид, сборка остановится.
Вспомнили про зидовудин. Он как раз был нуклеозидным аналогом. Проверили в пробирке на ВИЧ. Работает! Вирус не размножается. Причем в концентрациях, которые клетки человека переносят.
Клинические испытания провели рекордно быстро – за два года. Результаты: у пациентов со СПИДом, которые получали зидовудин, вирусная нагрузка падала, количество CD4-клеток росло, они реже умирали от оппортунистических инфекций.
В 1987 году зидовудин (ретровир) одобрен как первое лекарство от ВИЧ. Да, потом выяснилось, что он тоже токсичен в долгосрочной перспективе, что вирус к нему привыкает, что одного препарата мало. Но это открыло эру антиретровирусной терапии. Сейчас ВИЧ-положительные люди живут десятилетиями благодаря комбинации препаратов, многие из которых – нуклеозидные аналоги, выросшие из того самого зидовудина.
А начиналось все с неудачного противоракового средства, которое не стали тогда внедрять, потому что побочки перевешивали пользу.
И это далеко не всё
Если копнуть глубже, таких примеров десятки. Вазодилататоры, которые стали лекарствами от мигрени (суматриптан). Противоэпилептические средства, которые помогают при невралгии и даже при ожирении (топирамат). Аспирин вообще тысячу лет использовали как жаропонижающее, потом выяснилось, что он разжижает кровь – и вот это стало его главным применением. Препараты для лечения проказы (клофазимин) оказались эффективны при тяжелых аутоиммунных заболеваниях.
В чем мораль всех этих историй?
В том, что наука редко идет по прямой. Очень редко. Чаще она петляет, тыкается, ошибается и натыкается на что-то ценное совсем в другом месте. Флеминг не искал пенициллин. Он изучал стафилококк. Pfizer не хотела создавать Виагру. Она искала лекарство от грудной жабы. Кейд не лечил биполярное расстройство. Он пытался понять природу мании через мочевую кислоту.
И это не делает открытия менее ценными. Наоборот. Случайность – это не отсутствие ума. Это готовность увидеть неожиданное. Иметь открытые глаза. Не отбрасывать «побочку» как досадную помеху, а спросить: «А что, если это интересно? А что, если это можно использовать?»
Именно так и делается большая наука. И именно поэтому она никогда не будет полностью предсказуемой. Слава богу.