4 июня 1741 года из Петропавловска вышли пакетботы «Святой Пётр» и «Святой Павел» под командованием Витуса Беринга и Алексея Чирикова. Их целью было достичь берегов Северной Америки в рамках второй Камчатской экспедиции — Великой Северной экспедиции.
Корабль Беринга подошёл к Аляске 17 июля. На обратном пути экипаж столкнулся с цингой, голодом и суровой погодой. Сам Беринг умер 8 декабря 1741 года на острове, позже названном его именем.
Несмотря на трагедию, экспедиция имела огромное значение: русские моряки открыли северо-западные берега Америки, Алеутские и Командорские острова, доказали существование Северного морского пути, составили новые карты и начали системное изучение Сибири. Это был подвиг во имя науки и России.
Вообще, 1730-40-е годы стали периодом масштабных государственных предприятий. Одновременно с подготовкой Второй Камчатской экспедиции Беринга была организована Оренбургская экспедиция (1734-1744 гг), которая напрямую затронула Самарский край. Её главными задачами являлись укрепление юго-восточных границ империи, строительство системы крепостей, развитие торговли с народами Средней Азии, а также изучение и освоение новых земель.
На протяжении всего периода штаб-квартира экспедиции располагалась в разных городах, в том числе в Самаре с 1737 по 1743 года. Тогда же Василию Татищеву как руководителю Оренбургской экспедиции было поручено лично выбрать место новой крепости для защиты русских земель от набегов кочевников и переселения крещёных калмыков. 31 октября 1737 года он направил донесение, в котором сообщал о выборе места на левом берегу Волги «против Жигулёвских гор». Расположение было выбрано удачно: рядом находились густые леса для строительства, плодородные земли и заливные луга. Строительство крепости началось весной 1738 года, и уже к осени Татищев нашёл всё «изрядно отстроенным, согласно чертежу». Крепость получила название Ставрополь — от греческих слов «ставрос» (крест) и «полис» (город), то есть «город креста» или «город святого креста».
Долгое время город входил в состав Оренбургской, а затем Симбирской губерний. Лишь в 1851 году в связи с образованием Самарской губернии город был включён в её состав. А в 1964 году Ставрополь-на-Волге был переименован в Тольятти в честь известного итальянского политического деятеля Пальмиро Тольятти.