Синдром Хиппеля-Линдау (VHL-синдром) – наследственный онкологический синдром. У пациентов развиваются доброкачественные и злокачественные новообразования различных органов и тканей. Синдром Хиппеля-Линдау по оценкам экспертов является наиболее распространенной причиной наследственного рака почки.
Впервые пациента с ретинальной ангиомой описал немецкий специалист Юген фон Хиппель еще в конце XIX века. Позже шведский патолог Арвид Линдау описал пациента не только с этим проявлением, но также с гемангиобластомами центральной нервной системы. Также ему удалось установить связь этих проявлений с развитием кист в различных органах. В 60 годы XX века был введен термин «синдром Хиппеля-Линдау».
В 1993 году был открыт ген-супрессор опухолевого роста VHL, патогенные варианты в котором приводят к развитию синдрома. Герминальные мутации наследуются по аутосомно-доминантному типу. В некоторых случаях к болезни приводят генетические варианты de novo. Наиболее частыми проявлениями, как отмечают эксперты Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова, становятся сосудистые опухоли центральной нервной системы – гемангиобластомы. Также у пациентов может развиваться светлоклеточный рак почки. Примерно у 20-23% пациентов выявляют феохромоцитомы в надпочечниках, реже – нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы.
«Синдром может манифестировать в разном возрасте в зависимости от своего подтипа. Например, ангиоматоз сетчатки и феохромоцитома могут развиваться уже в детском возрасте, тогда как светлоклеточный рак почки манифестирует, как правило, после 30 лет. Возможны более редкие проявления, например, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы. У части пациентов встречаются неонкологические проявления в виде поликистоза почек и множественных кист поджелудочной железы», – отметил заведующий кафедрой онкогенетики Института высшего и дополнительного профессионального образования МГНЦ, ведущий научный сотрудник лаборатории эпигенетики МГНЦ, к.м.н., доцент Дмитрий Сергеевич Михайленко.
Диагностика синдрома Хиппеля-Линдау сегодня вошла в рутинную практику отдельных учреждений, в том числе, Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова. Образцы для анализа поступают, преимущественно, в лабораторию молекулярно-генетической диагностики №2.
Для поиска герминальных мутаций в гене VHL используют образец периферической крови. На первом этапе выполняется исследование кодирующей части гена, варианты в которой обуславливают около 80-85% случаев заболевания.
«При исследовании могут выявляться варианты неясного клинического значения. Они не подтверждают диагноз, однако могут быть вынесены в заключение. В этом случае можно предпринять шаги для уточнения патогенности такого варианта. Например, провести сегрегационный анализ в семье и функциональный анализ варианта. Также возможны ситуации, когда при выявлении варианта неясного клинического значения дальнейшие исследования проводятся на материале опухоли. Например, анализ мРНК дает возможность понять, влияет выявленная замена на сплайсинг или нет. Мы используем целый ряд дополнительных подходов, чтобы реклассифицировать варианты неясного клинического значения», – пояснил Дмитрий Сергеевич.
Если исследование кодирующей части гена не дало возможность подтвердить диагноз, проводится поиск протяженных делеций. В тех случаях, когда такие варианты не выявлены, специалисты могут заподозрить мозаичную форму заболевания и провести соответствующие исследования. В Медико-генетическом научном центре имени академика Н.П. Бочкова описали эффективный алгоритм диагностики этих редких форм.
«Кроме того, при диагностике необходимо учитывать, что возможны другие, схожие с синдромом Хиппеля-Линдау наследственные онкосиндромы. Например, подтип 2С VHL-синдрома может протекать как семейная феохромоцитома. Но примерно также может протекать синдром множественной эндокринной неоплазии тип 2А, вызванный мутациями в гене RET или наследственная феохромоцитома/параганглиома, которая развивается при мутациях в одном из генов семейства SDH. Поэтому консультирование перед генетическим тестированием и после него, а также назначение дополнительных исследований должны проводить врачи-генетики, специализирующиеся на онкологических синдромах, либо врачи-онкологи, занимающиеся лечением пациентов с онкосиндромами. Молекулярная постановка диагноза дает возможность не только назначить эффективное лечение, но и по результатам дополнительного генетического тестирования определить риски развития опухолей в органах-мишенях у родственников пациента. Кроме того, при необходимости хирургического лечения рака почки есть возможность применить органосохраняющую тактику», – подчеркнул Д.С. Михайленко.