Почему нехватка кислорода меняет метаболизм опухоли и влияет на лечение
Станислав Болотов
Молекулярный онконутрициолог · независимый аналитический исследователь в области метаболической онкологии
Основатель S.A.I.D — Laboratory Solutions
Официальные ресурсы
Сайт — https://s-bolotov.ru
Telegram-канал SAID Laboratory Solutions — https://t.me/+Uwpv6OpoO4NjNzNi
Личный Telegram — https://t.me/+_ZhagNcp9TFlZDY6
MAX — https://max.ru/id540221962904_biz
Яндекс.Дзен — https://dzen.ru/id/641b10685537803555a3e15a
Аннотация
В статье рассматривается роль гипоксии в опухолевой биологии и метаболической онкологии. Гипоксия, то есть нехватка кислорода в ткани, является не только следствием быстрого роста опухоли и нарушенного кровоснабжения, но и важным фактором опухолевой адаптации. Особое внимание уделяется HIF-1α (hypoxia-inducible factor 1-alpha, фактор, индуцируемый гипоксией 1-альфа), который участвует в перестройке энергетического обмена, активации гликолиза, продукции лактата, ангиогенезе, изменении иммунной среды и формировании устойчивости к лечению. В качестве клинического примера рассматривается исследование LITESPARK-005, в котором изучался belzutifan (белзутифан), ингибитор HIF-2α (hypoxia-inducible factor 2-alpha, фактор, индуцируемый гипоксией 2-альфа), у пациентов с распространённым светлоклеточным почечно-клеточным раком.
Ключевые слова: гипоксия, HIF-1α, HIF-2α, метаболическая онкология, опухолевый метаболизм, лактат, гликолиз, ангиогенез, belzutifan, LITESPARK-005, почечно-клеточный рак.
Введение
В метаболической онкологии мы часто обсуждаем глюкозу, аминокислоты, липиды, NAD+ (nicotinamide adenine dinucleotide, никотинамидадениндинуклеотид), mTOR (mechanistic target of rapamycin, механистическая мишень рапамицина), митохондрии и энергетический обмен. Но есть ещё один фактор, без которого невозможно полноценно понимать поведение опухоли. Это кислород.
Опухоль живёт не в идеальных условиях. Она растёт быстро, а сосудистая сеть внутри неё формируется хаотично. Кровоток становится неравномерным. Одни участки опухоли получают больше кислорода, другие живут в условиях его выраженного дефицита. Именно такие зоны гипоксии часто оказываются биологически очень важными.
Гипоксия — это не просто нехватка кислорода. Для опухолевой клетки это сигнал к перестройке. Клетка должна решить, как выжить, если нормального кислородного обмена недостаточно. И здесь одним из главных регуляторов становится HIF-1α (hypoxia-inducible factor 1-alpha, фактор, индуцируемый гипоксией 1-альфа).
Что происходит при гипоксии
В нормальных условиях, когда кислорода достаточно, HIF-1α быстро разрушается. Клетке не нужно запускать программу адаптации к кислородному дефициту.
Но если кислорода становится мало, HIF-1α стабилизируется, накапливается внутри клетки и начинает включать целый набор генов, которые помогают клетке выживать.
Для опухоли это имеет большое значение. HIF-1α помогает опухолевой клетке перестроить энергетический обмен, активнее использовать глюкозу, производить больше лактата, стимулировать образование новых сосудов и лучше переносить неблагоприятные условия микроокружения.
Именно поэтому гипоксия в опухоли является не второстепенным фактором, а одним из механизмов, которые могут делать опухоль более устойчивой, более агрессивной и более приспособленной к лечению.
HIF-1α и гликолитический сдвиг
Один из ключевых эффектов HIF-1α связан с энергетическим обменом.
Когда кислорода мало, клетке сложнее получать энергию через полноценное митохондриальное дыхание. Поэтому она активнее использует гликолиз. Гликолиз — это способ получения энергии из глюкозы, который может идти без полноценного участия кислорода.
Для опухолевой клетки это удобно. Даже если сосуды работают плохо и кислорода мало, клетка всё равно может поддерживать базовый энергетический обмен.
HIF-1α усиливает работу GLUT1 (glucose transporter 1, транспортер глюкозы 1). Через GLUT1 клетка активнее захватывает глюкозу.
Также HIF-1α усиливает LDHA (lactate dehydrogenase A, лактатдегидрогеназа A). Этот фермент помогает превращать пируват в лактат.
В результате опухолевая клетка начинает потреблять больше глюкозы и производить больше лактата.
Лактат и опухолевое микроокружение
Лактат долго воспринимали как обычный продукт обмена. Сейчас понятно, что в опухолевой среде он ведёт себя гораздо активнее.
Лактат может менять кислотность микроокружения, подавлять активность иммунных клеток, влиять на строму и помогать опухоли формировать более удобные условия для выживания.
Здесь хорошо видно, насколько тесно связаны гипоксия, гликолиз, лактат и иммунная среда. Опухоль не просто выживает в плохих условиях. Она постепенно перестраивает эти условия под себя.
Ангиогенез и VEGF
Ещё один важный механизм связан с VEGF (vascular endothelial growth factor, сосудистый эндотелиальный фактор роста).
HIF-1α может усиливать VEGF. VEGF стимулирует образование новых сосудов. На первый взгляд это выглядит как попытка опухоли улучшить снабжение кислородом.
Но сосуды, которые формируются внутри опухоли, часто остаются незрелыми, хаотичными и плохо работающими. Поэтому гипоксия полностью не исчезает. Опухоль продолжает существовать в режиме постоянной адаптации.
Именно поэтому опухолевый ангиогенез не всегда решает проблему кислородного дефицита. Иногда он создаёт ещё более сложную, неоднородную и нестабильную сосудистую среду.
Гипоксия и устойчивость к лечению
Эта тема особенно важна для понимания ответа на терапию.
Участки опухоли с низким кислородом часто хуже отвечают на лечение. Особенно хорошо это известно в отношении лучевой терапии.
Для эффективного повреждения ДНК (DNA, deoxyribonucleic acid, дезоксирибонуклеиновая кислота) кислород имеет большое значение. Если кислорода в опухолевой ткани мало, часть повреждений после облучения хуже фиксируется, и клетка получает больше шансов выжить.
С лекарственной терапией ситуация тоже непростая. Клетка, которая живёт в условиях гипоксии, уже находится в режиме стресса. Она меняет энергетический обмен, заранее включает программы выживания, по-другому взаимодействует с окружающей средой. Поэтому часть таких клеток может хуже отвечать на лечение.
HIF-1α здесь работает как один из центральных переключателей. Через него опухоль усиливает гликолиз, стимулирует ангиогенез, меняет иммунную среду и может повышать лекарственную устойчивость.
С HIF-1α также связывают EMT (epithelial-mesenchymal transition, эпителиально-мезенхимальный переход). Это программа, при которой опухолевые клетки становятся более подвижными, инвазивными и способными к распространению.
Почему гипоксию нельзя понимать слишком просто
Здесь часто возникает бытовой вывод: если в опухоли мало кислорода, значит пациенту нужно больше кислорода.
В действительности всё сложнее.
Опухолевая гипоксия связана не только с количеством кислорода во вдыхаемом воздухе. Она связана с архитектурой сосудов, давлением внутри опухоли, воспалением, ангиогенезом, плотностью ткани, нарушенным кровотоком и метаболизмом самой опухолевой клетки.
Поэтому простое увеличение кислорода извне не решает проблему опухолевой гипоксии как биологического феномена.
Гипоксия интересна не как отдельная биохимическая деталь. Она является частью опухолевого фенотипа.
В клинической логике нам важно понимать не только название опухоли и список мутаций. Важно понимать, в какой среде эта опухоль живёт: есть ли плохо организованные сосуды, есть ли кислородный дефицит, есть ли выраженный гликолитический сдвиг, есть ли признаки HIF-зависимой адаптации, есть ли воспаление, ацидоз, иммунное подавление и метаболическая перестройка.
HIF pathway как лекарственная мишень
Сегодня речь идёт не только о понимании гипоксии как механизма устойчивости опухоли. Современная онкология уже подошла к возможности лекарственного воздействия на HIF pathway (путь факторов, индуцируемых гипоксией).
Здесь важно упомянуть HIF-2α (hypoxia-inducible factor 2-alpha, фактор, индуцируемый гипоксией 2-альфа).
HIF-1α и HIF-2α связаны с ответом на гипоксию, но это не полностью одинаковые факторы. У них разные биологические роли, разные тканевые контексты и разные опухолевые значения.
Самый сильный современный клинический пример таргетирования HIF pathway — это исследование LITESPARK-005.
Клинический пример: исследование LITESPARK-005
В исследовании LITESPARK-005 изучали belzutifan (белзутифан). Это препарат, который ингибирует HIF-2α (hypoxia-inducible factor 2-alpha, фактор, индуцируемый гипоксией 2-альфа).
Belzutifan сравнивали с everolimus (эверолимус) у пациентов с advanced clear-cell renal-cell carcinoma (распространённый светлоклеточный почечно-клеточный рак). Исследование было опубликовано в New England Journal of Medicine.
Дизайн исследования
Фаза и дизайн
III фаза; рандомизированное, открытое исследование с активным контролем
Число пациентов
746
Популяция
Распространённый светлоклеточный почечно-клеточный рак после терапии ингибиторами иммунных контрольных точек (immune checkpoint therapy) и антиангиогенной терапии (antiangiogenic therapy)
Группа 1
Belzutifan 120 мг один раз в сутки
Группа 2
Everolimus 10 мг один раз в сутки
Длительность лечения
До прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности
Конечные точки
Первичные: PFS (выживаемость без прогрессирования), OS (общая выживаемость). Дополнительно: ORR (частота объективного ответа)
Результаты исследования
Belzutifan показал преимущество по progression-free survival (выживаемость без прогрессирования) и objective response rate (частота объективного ответа). Если говорить простыми словами, на фоне belzutifan опухоль у части пациентов лучше контролировалась, а объективные ответы встречались заметно чаще, чем на фоне everolimus.
Показатель
Belzutifan 120 мг/сут
Everolimus 10 мг/сут
Частота объективного ответа (ORR)
21,9 %
3,5 %
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS)
5,6 мес
5,6 мес
Доля живых без прогрессирования к 18 мес
24,0 %
8,3 %
Медиана общей выживаемости (OS)
21,4 мес
18,1 мес
ORR — objective response rate; PFS — progression-free survival; OS — overall survival.
Частота объективного ответа составила 21,9 процента в группе belzutifan против 3,5 процента в группе everolimus. Для предлеченной группы пациентов с распространённым светлоклеточным почечно-клеточным раком это большая разница.
По progression-free survival картина тоже была в пользу belzutifan. Хотя медиана выживаемости без прогрессирования в обеих группах составила 5,6 месяца, при анализе кривых было видно преимущество belzutifan во времени. На 18 месяцев 24,0 процента пациентов в группе belzutifan оставались живы без прогрессирования против 8,3 процента в группе everolimus.
По общей выживаемости статистически значимого преимущества на момент анализа получено не было. Медиана общей выживаемости составила 21,4 месяца в группе belzutifan и 18,1 месяца в группе everolimus.
Это нужно сказать честно. Исследование не показало победу по всем конечным точкам. Но даже с этим ограничением работа остаётся очень значимой.
Почему LITESPARK-005 важно для темы гипоксии
Я выделяю это исследование потому, что оно показывает: HIF pathway уже можно рассматривать не только как биологию опухолевой адаптации к гипоксии, но и как реальную лекарственную мишень. Belzutifan воздействует на HIF-2α, и это дало клинический результат у пациентов.
Для метаболической онкологии это принципиально. Мы видим, что гипоксия, сосуды, энергетический обмен, адаптация к стрессу и опухолевый рост связаны между собой. И мы видим, что в отдельных опухолях этот узел можно таргетировать лекарственно.
Основной вывод
Гипоксия — это не просто нехватка кислорода в опухоли. Это целая программа выживания.
Через HIF-1α опухолевая клетка может перестраивать метаболизм, усиливать гликолиз, производить больше лактата, стимулировать ангиогенез, менять иммунную среду и повышать устойчивость к терапии.
Через HIF-2α мы уже видим пример лекарственного воздействия на этот путь в клинике, как это показано в исследовании LITESPARK-005 с belzutifan.
Поэтому гипоксия должна занимать важное место в разговоре о метаболическом подходе в онкологии. Она связывает кислород, сосуды, обмен веществ, иммунитет и устойчивость к лечению в одну систему. Без понимания этой системы невозможно полноценно оценивать биологию опухоли и причины её клинического поведения.
Источник
Belzutifan versus Everolimus for Advanced Renal-Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine, 2024.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2313906
Список литературы
1. Semenza GL. Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine. Cell. 2012;148(3):399–408.
2. Wang GL, Semenza GL. Purification and characterization of hypoxia-inducible factor 1. J Biol Chem. 1995;270(3):1230–1237.
3. Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL. Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92(12):5510–5514.
4. Kaelin WG Jr, Ratcliffe PJ. Oxygen sensing by metazoans: the central role of the HIF hydroxylase pathway. Mol Cell.2008;30(4):393–402.
5. Semenza GL. Targeting HIF-1 for cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2003;3(10):721–732.
6. Harris AL. Hypoxia — a key regulatory factor in tumour growth. Nat Rev Cancer. 2002;2(1):38–47.
7. Keith B, Johnson RS, Simon MC. HIF1α and HIF2α: sibling rivalry in hypoxic tumour growth and progression. Nat Rev Cancer. 2011;12(1):9–22.
8. Warburg O. On the origin of cancer cells. Science. 1956;123(3191):309–314.
9. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science. 2009;324(5930):1029–1033.
10. Semenza GL. HIF-1 mediates metabolic responses to intratumoral hypoxia and oncogenic mutations. J Clin Invest. 2013;123(9):3664–3671.
11. Forsythe JA, Jiang BH, Iyer NV, et al. Activation of vascular endothelial growth factor gene transcription by hypoxia-inducible factor 1. Mol Cell Biol. 1996;16(9):4604–4613.
12. Pouysségur J, Dayan F, Mazure NM. Hypoxia signalling in cancer and approaches to enforce tumour regression. Nature. 2006;441(7092):437–443.
13. Brahimi-Horn MC, Chiche J, Pouysségur J. Hypoxia and cancer. J Mol Med (Berl). 2007;85(12):1301–1307.
14. Doherty JR, Cleveland JL. Targeting lactate metabolism for cancer therapeutics. J Clin Invest. 2013;123(9):3685–3692.
15. Brand A, Singer K, Koehl GE, et al. LDHA-associated lactic acid production blunts tumor immunosurveillance by T and NK cells. Cell Metab. 2016;24(5):657–671.
16. Gray LH, Conger AD, Ebert M, Hornsey S, Scott OC. The concentration of oxygen dissolved in tissues at the time of irradiation as a factor in radiotherapy. Br J Radiol. 1953;26(312):638–648.
17. Rankin EB, Giaccia AJ. Hypoxic control of metastasis. Science. 2016;352(6282):175–180.
18. Schödel J, Grampp S, Maher ER, et al. Hypoxia, hypoxia-inducible transcription factors, and renal cancer. Eur Urol. 2016;69(4):646–657.
19. Courtney KD, Infante JR, Lam ET, et al. Phase I dose-escalation trial of PT2385, a first-in-class hypoxia-inducible factor-2α antagonist in patients with previously treated advanced clear-cell renal-cell carcinoma. J Clin Oncol. 2018;36(9):867–874.
20. Choueiri TK, Powles T, Peltola K, et al. Belzutifan versus everolimus for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2024;391(8):710–721.
Дисклеймер
Материал носит образовательный и аналитический характер. Он не является медицинским назначением, медицинской рекомендацией или заменой консультации врача. Любые решения по диагностике и лечению онкологического заболевания должны приниматься лечащим врачом и профильной онкологической командой.