1.1. Определение и причины
Наследственный рак молочной железы (наследственный РМЖ) — злокачественное новообразование молочной железы, обусловленное передачей из поколения в поколение герминальных (зародышевых) патогенных вариантов генов, участвующих в репарации ДНК. В отличие от спорадического рака, при котором мутации возникают de novo в соматических клетках, при наследственной форме мутантный аллель присутствует в каждой клетке организма с момента зачатия и передаётся детям с вероятностью 50% .
На долю наследственного РМЖ приходится 5–10% всех случаев рака молочной железы . Ещё 10–15% случаев составляет «семейный» РМЖ — когда несколько случаев рака в одной семье не объясняются известными генетическими мутациями, но и не могут считаться случайностью. Оставшиеся 75–80% — спорадические случаи: у пациентки нет отягощённого наследственного анамнеза .
Основные причины развития наследственного РМЖ — патогенные варианты в следующих генах:
BRCA1 (хромосома 17q21) и BRCA2 (хромосома 13q12) — гены-супрессоры опухолей, главные «виновники» наследственного синдрома рака молочной железы и яичников; суммарно объясняют около 5–7% всех случаев РМЖ и 15–20% случаев рака яичников ;
CHEK2 — ген регуляции клеточного цикла; мутации умеренного риска;
PALB2 — ген-партнёр BRCA2, участвует в гомологичной рекомбинации ДНК;
ATM — ген репарации двунитевых разрывов ДНК;
TP53 — при синдроме Ли-Фраумени;
PTEN — при синдроме Каудена;
CDH1, STK11, NF1 — редкие синдромы с повышенным риском РМЖ .
Патогенные варианты генов BRCA1 и BRCA2 встречаются в популяции с частотой 1:300 и 1:800 соответственно . В российской популяции выявлена особенность — «эффект основателя»: четыре мутации (BRCA1: 5382insC, 4153delA, 185delAG; BRCA2: 6174delT) покрывают около 70–80% всех патогенных вариантов BRCA1/2 у российских пациентов .
2.2. Симптомы
Наследственный РМЖ, как правило, не имеет специфических симптомов, отличающих его от спорадического рака на ранних стадиях. Пациентка не может самостоятельно определить, является ли обнаруженное ею образование «наследственным» или нет. Однако ряд клинических и анамнестических признаков должен насторожить и врача, и саму женщину :
Молодой возраст манифестации — до 40–45 лет (при BRCA1-ассоциированном РМЖ медиана возраста постановки диагноза — 42–44 года, что на 15–20 лет моложе, чем при спорадическом РМЖ);
Двусторонний рак молочной железы — одновременный или последовательный;
Сочетание рака молочной железы и рака яичников у одной пациентки;
Рак молочной железы у родственника-мужчины;
Несколько случаев РМЖ у близких родственников (мать, сестра, дочь, тётя по одной линии);
Трижды негативный фенотип РМЖ в возрасте до 60 лет (около 70–80% BRCA1-ассоциированных опухолей — трижды негативные);
Первично-множественные злокачественные новообразования.
Следует подчеркнуть: носительство мутации само по себе — это не болезнь, это повышенный риск. Примерно 40% женщин-носителей мутаций BRCA1 или BRCA2 не имеют заметного семейного анамнеза . Это означает, что ориентироваться только на семейную историю — недостаточно.
3.3. Патогенез
Гены BRCA1 и BRCA2 кодируют ядерные белки, которые функционируют как «хранители» целостности ДНК. Их основная роль — участие в гомологичной рекомбинации: высокоточном механизме восстановления двунитевых разрывов ДНК . При нормальной функции этих генов повреждения ДНК, возникающие под воздействием внешних факторов или в процессе репликации, точно исправляются. При патогенном варианте гена этот механизм нарушается.
Наследственный РМЖ развивается по принципу «двух ударов» (теория Knudson): пациентка наследует один дефектный аллель гена BRCA от одного из родителей. Второй, функциональный аллель до поры работает нормально. Рак возникает, когда в одной из клеток молочной железы происходит соматическая инактивация второго аллеля — в результате спонтанной мутации, потери гетерозиготности или метилирования промотора .
После инактивации обоих аллелей клетка теряет способность к точной репарации ДНК. Накапливаются множественные геномные повреждения — хромосомная нестабильность нарастает. Это создаёт условия для клональной экспансии клеток с онкогенными мутациями. Примечательно, что тот же механизм объясняет повышенную чувствительность BRCA-дефицитных опухолей к препаратам, повреждающим ДНК: платиновые соли и ингибиторы PARP именно «добивают» клетки, уже неспособные чинить разрывы ДНК — принцип «синтетической летальности» .
PALB2 выступает молекулярным партнёром BRCA2: обеспечивает его правильную ядерную локализацию и направление к местам разрывов ДНК. CHEK2 регулирует клеточный цикл: при его инактивации клетка с повреждённой ДНК не останавливается перед делением. ATM активирует BRCA1 в ответ на двунитевые разрывы. Нарушение любого из этих звеньев снижает точность работы системы репарации ДНК .
4.4. Классификация и стадии развития
Синдромы наследственного рака молочной железы классифицируют по причинному гену и уровню связанного риска:
Для сравнения: риск РМЖ у женщины без наследственных мутаций в течение жизни составляет около 12% (в популяции) . То есть при мутации BRCA1 риск выше средне-популяционного примерно в 6 раз.
Классификация по типу результата генетического тестирования:
•Патогенный вариант (PV) — мутация с доказанным влиянием на функцию белка; требует клинических действий;
•Вероятно патогенный вариант (LP) — недостаточно данных для уверенной классификации, но вероятнее всего патогенный; тактика — как при патогенном;
•Вариант неопределённой значимости (VUS) — нет доказательств ни патогенности, ни доброкачественности; не служит основанием для профилактических операций; требует динамического пересмотра;
•Вероятно доброкачественный / доброкачественный вариант — не влияет на тактику ведения.
В России действует двухэтапный алгоритм тестирования: первый этап — определение «8 частых» вариантов генов BRCA1/2 методом ПЦР, охватывающее ~70–80% всех патогенных вариантов в российской популяции; при отрицательном результате — полное секвенирование (NGS, Next Generation Sequencing) .
Осложнения
Наличие патогенного варианта в генах BRCA1/2 повышает риск не только первичного РМЖ, но и ряда других онкологических и неонкологических осложнений:
Контралатеральный рак молочной железы
Риск рака второй молочной железы у носительниц BRCA1-мутации, перенёсших рак одной молочной железы, существенно выше, чем в общей популяции. Среди BRCA1-позитивных женщин, у которых рак был диагностирован до 40 лет, рак контралатеральной железы в последующие 25 лет развился в 62,9% случаев; при постановке диагноза после 50 лет — в 19,6% . Этот риск является одним из ключевых аргументов в пользу рассмотрения двусторонней профилактической мастэктомии при уже установленном диагнозе РМЖ у носительницы мутации.
Рак яичников и маточных труб
Кумулятивный риск рака яичников у носительниц BRCA1 — до 44%, BRCA2 — до 17% . Рак яичников — один из самых агрессивных и поздно диагностируемых гинекологических раков: 70% пациенток получают диагноз уже на III–IV стадии. Профилактическая сальпингоовариоэктомия у носительниц BRCA1 снижает риск рака яичников на 85% .
Другие онкологические риски
Носители патогенных вариантов BRCA2 имеют повышенный риск рака поджелудочной железы и простаты (у мужчин). Мутации PALB2 и ATM также ассоциированы с раком поджелудочной железы. CHEK2 — с колоректальным раком, раком щитовидной железы и почки . Мужчины — носители BRCA2 — имеют значительно повышенный риск рака молочной железы (до 6%) и простаты .
Психологические осложнения
Получение результата генетического теста — само по себе психологически нагрузочное событие. Клинически значимая тревога развивается у 25–40% носителей патогенных вариантов в течение первого года после получения результата. Информирование и психологическое сопровождение при генетическом консультировании — обязательная часть процесса.
Диагностика
Кому показано генетическое тестирование?
Согласно клиническим рекомендациям МЗ РФ по РМЖ (2024) и рекомендациям Ассоциации онкологов России, тестирование на патогенные варианты генов BRCA1/2 показано:
•Женщинам с подтверждённым РМЖ в возрасте до 45 лет;
•Женщинам с РМЖ любого возраста при наличии в анамнезе рака яичников или маточных труб;
•Женщинам с тройным негативным РМЖ в возрасте до 60 лет;
•При двустороннем РМЖ в любом возрасте;
•При РМЖ у мужчин;
•При первично-множественных злокачественных новообразованиях;
•Здоровым лицам, у которых ближайший родственник является носителем патогенного варианта BRCA1/2;
•При отягощённом семейном анамнезе: два и более случая РМЖ среди родственников I–II линии по одной линии, особенно в возрасте до 50 лет;
•При наличии в семье рака яичников, рака поджелудочной железы или метастатического рака простаты .
Важная оговорка из клинических рекомендаций: 40% носителей мутаций BRCA1/2 не соответствуют ни одному из перечисленных критериев . Это означает, что критерии отбора недостаточно чувствительны, и в ряде стран обсуждается возможность расширенного популяционного тестирования.
Методы тестирования
Материал для исследования: кровь из вены или буккальный эпителий (соскоб). Тест выполняется один раз в жизни: герминальные мутации не появляются и не исчезают. Срок ожидания результата: ПЦР — 1–5 рабочих дней; NGS — 10–21 день .
Скрининг носителей без онкологического анамнеза
Носительницам патогенных вариантов BRCA1/2 без диагноза РМЖ рекомендован усиленный скрининг :
•МРТ молочных желёз с контрастированием — ежегодно, начиная с 25 лет или за 10 лет до возраста постановки диагноза у самого молодого заболевшего родственника;
•Маммография — ежегодно, начиная с 30 лет (в сочетании с МРТ, так как МРТ может пропустить DCIS с микрокальцинатами);
•УЗИ молочных желёз — при высокой плотности железистой ткани;
•Межскрининговый интервал сокращается до 6 месяцев при выявлении каких-либо изменений;
•Осмотр онкогинеколога с УЗИ органов малого таза — каждые 6 месяцев, начиная с 30–35 лет;
•CA-125 — у носительниц BRCA1/2 при наблюдении за яичниками .
Лечение
Тактика ведения при выявлении патогенного варианта BRCA1/2 определяется индивидуально с учётом наличия или отсутствия онкологического диагноза, возраста, репродуктивных планов и предпочтений пациентки. Ни одно решение не является единственно правильным.
У пациенток с установленным диагнозом РМЖ
Наличие BRCA-мутации у пациентки с РМЖ влияет на выбор объёма операции, системной терапии и стратегию наблюдения:
•Хирургия: при желании пациентки возможна двусторонняя мастэктомия для снижения риска контралатерального рака; органосохраняющая операция при BRCA-позитивном РМЖ онкологически допустима, однако риск ипсилатерального рецидива несколько выше, чем при спорадическом РМЖ ;
•Химиотерапия: BRCA1/2-позитивные опухоли чувствительны к препаратам, повреждающим ДНК — антрациклинам и препаратам платины;
•Таргетная терапия: олапариб (ингибитор PARP) одобрен для адъювантного лечения HER2-негативного РМЖ высокого риска при наличии герминальных мутаций BRCA1/2 — снижает риск рецидива и смерти на 28% (исследование OlympiA, NEJM 2021) ;
•При метастатическом HER2-негативном РМЖ с мутацией BRCA1/2 — олапариб или талазопариб как стандарт системной терапии .
У здоровых носителей мутации: наблюдение или профилактические операции?
Это один из наиболее обсуждаемых вопросов в онкогенетике. Два подхода, каждый из которых имеет доказательную базу:
Важный результат 2026 года: исследование Манчестерского университета (Journal of Clinical Oncology) показало, что у носительниц BRCA без онкологического анамнеза профилактическая мастэктомия и структурированное наблюдение обеспечивают сопоставимую общую и рак-специфическую выживаемость в среднесрочной перспективе . Это принципиально важно: «наблюдение» перестало быть «пассивной тактикой» — при правильной организации оно равноценно операции по выживаемости. При этом хирургическое вмешательство значительно снижает заболеваемость: 2,4% новых случаев РМЖ в год при наблюдении против 0,15% после операции.
В России профилактическая мастэктомия с одномоментной реконструкцией носительницам мутаций BRCA1/2 впервые была выполнена в НМИЦ радиологии МЗ РФ в 2021 году. Разработан и утверждён научный протокол; операции проводятся в рамках клинических протоколов .
Прогноз и профилактика
Прогноз при BRCA-ассоциированном РМЖ
Прогноз при наследственном РМЖ в значительной мере определяется стадией на момент выявления — так же, как и при спорадическом. При выявлении на I стадии (что возможно при усиленном скрининге) 5-летняя выживаемость превышает 95% . Опухоли, ассоциированные с BRCA1, чаще оказываются трижды негативными — более агрессивными, но хорошо отвечающими на химиотерапию. Опухоли при BRCA2 чаще гормонозависимые — как правило, менее агрессивные .
Добавление олапариба к адъювантному лечению у BRCA-позитивных пациенток HER2-негативного РМЖ высокого риска достоверно снижает риск инвазивного рецидива и смерти: через 4 года — 85,9% безрецидивной выживаемости в группе олапариба против 77,1% в группе плацебо (OlympiA, 2021) .
Первичная профилактика
•Генетическое тестирование и консультирование при наличии показаний — для своевременного выявления носителей;
•Усиленный скрининг с 25 лет у носительниц патогенных вариантов;
•Профилактическая сальпингоовариоэктомия у носительниц BRCA1 по завершении деторождения, как правило, в 35–40 лет: помимо снижения риска РЯ, снижает также риск РМЖ у носительниц BRCA2 (за счёт снижения уровня эстрогенов);
•Профилактическая мастэктомия — по желанию пациентки после детального информирования об альтернативах;
•Химиопрофилактика (тамоксифен у носительниц в пременопаузе с высоким риском) — опция, снижающая риск РМЖ, но не рака яичников;
•Образ жизни: поддержание нормального ИМТ, физическая активность, отказ от алкоголя и курения снижают популяционный риск, хотя не нивелируют генетически обусловленный риск полностью.
Вторичная профилактика и наблюдение
•МРТ молочных желёз ежегодно с 25 лет — метод выбора у носительниц с высокой плотностью железистой ткани;
•Маммография с 30 лет ежегодно (предпочтительно цифровой томосинтез при плотности С-D) — в сочетании с МРТ;
•УЗИ органов малого таза + CA-125 каждые 6 месяцев с 30–35 лет;
•Мультидисциплинарное ведение: онколог + генетик + гинеколог + психолог .
Получение положительного результата генетического теста — это не приговор. Это знание, которое даёт возможность действовать: наблюдаться правильно, принять взвешенное решение об операции, предупредить родственников о необходимости обследования. По моему клиническому опыту, пациентки, которые знают о своём риске, выявляют рак значительно раньше — и именно поэтому их прогноз лучше.
Список литературы
Ассоциация онкологов России. Клинические рекомендации: Рак молочной железы. МЗ РФ, 2024. URL: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2025/12/kr-rmzh-_proekt.pdf
Аутоиммунный центр. Патогенные варианты в генах BRCA1/2: развёрнутое исследование при наследственном РМЖ. URL: https://autoimmun.ru/guide/nasledstvennye-raki-i-molekulyarnye-biomarkery/razvernutoe-issledovanie-brca1-i-brca2-pri-nasledstvennom-rake-molochnoj-zhelezy/
Mediasphera. Клинические и морфологические особенности BRCA1-ассоциированного РМЖ. Проблемы репродукции, 2013;2. URL: https://www.mediasphera.ru/issues/problemy-reproduktsii/2013/2/031025-7217201325
АИГ-журнал. Патогенные варианты в генах BRCA1,2: что важно знать практикующему гинекологу. URL: https://aig-journal.ru/articles/Patogennye-varianty-v-genah-BRCA-1-2-chto-vajno-znat-praktikuushemu-ginekologu.html
Онковестник. Редкий случай злокачественного новообразования, ассоциированного с мутациями PALB2, CHEK2, ATM. Том 13, №2, 2022. URL: https://oncovestnik.ru/archive/zhurnaly-za-2022-god/tom-13-nomer-2-2022-g/redkij-sluchaj-zlokachestvennogo-novoobrazovaniya-associirovannogo/
РМЖ (Русский медицинский журнал). Анализ результатов многолетнего массового скрининга мутаций в генах BRCA1/2 у больных с РМЖ/РЯ в России. 2022. URL: https://www.rmj.ru/articles/onkologiya/Analiz_rezulytatov_mnogoletnego_massovogo_skrininga_mutaciy_v_genah_BRCA12_u_bolynyh_s_rakom_molochnoy_zhelezy/
Genetico. Панель «Наследственный рак молочной железы и яичников». URL: https://genetico.ru/services/panel-nasledstvennyj-rak-molochnoj-zhelezy-i-yaichnikov
RUSSCO. OLYMPIA: олапариб в адъювантном лечении BRCA-позитивного РМЖ. На основе: Tutt ANJ et al., NEJM 2021;384:2525–2538. URL: https://rosoncoweb.ru/news/oncology/2022/03/28/
Центр «Genetico». Анализ на мутации в генах BRCA1 и BRCA2. URL: https://genetico.ru/services/brca-pro
Клинические рекомендации РООМ по скрининг РМЖ. МРТ и маммография у носительниц патогенных вариантов BRCA. URL: https://library.mededtech.ru/rest/documents/578_18/
Медведомости. Профилактика наследственных форм рака молочной железы: скрининг у носительниц герминальных мутаций. 2024. URL: https://www.medvedomosti.media/articles/profilaktika-nasledstvennykh-form-raka-molochnoy-zhelezy/
МедВестник. Профилактическая мастэктомия не повышала выживаемость у носителей мутаций гена BRCA (JCO, 2026, Манчестерский университет). URL: https://medvestnik.ru/content/news/profilakticheskaya-mastektomiya-ne-povyshala-vyjivaemost-u-nositelei-mutacii-gena-brca.html
РМЖ. В России выполнена первая профилактическая мастэктомия (НМИЦ радиологии). 2021. URL: https://www.rmj.ru/news/v-rossii-vypolnena-pervaya-profilakticheskaya-mastektomiya/
Медицинская генетика. Спектр мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2 и PALB2 при РМЖ. DOI: 10.25557/2073-7998-2025. URL: https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/2569
Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. Клинико-диагностическая характеристика BRCA-ассоциированного рака молочной железы. 2022;11(6). URL: https://www.mediasphera.ru/issues/onkologiya-zhurnal-im-p-a-gertsena/2022/6/12305218X2022061018
RUSSCO. Гены предрасположенности возникновения РМЖ. 2022. URL: https://www.rosoncoweb.ru/news/oncology/2022/03/15-2/
ГНИЦ профилактической медицины. Скрининг злокачественных новообразований молочной железы. 2025. URL: https://org.gnicpm.ru/wp-content/uploads/2025/02/skrining-rmzh-02.2025.pdf